硫酸茚地那韋膠囊(佳息患)：

【藥理毒理】
作用機理硫酸茚地那韋膠囊是一種特異性蛋白酶抑制劑，能有效對抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)。
茚地那韋抑制純化地HIV-1和HIV-2蛋白酶，其對HIV-1的選擇性大約是HIV-2的10倍。茚地那韋與蛋白酶的活性部位直接結(jié)合。因而是蛋白酶的競爭性抑制劑。
這種競爭性結(jié)合阻礙了病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋白的裂解過程，由此產(chǎn)生的不成熟病毒顆粒不具有感染性，無法建立新一輪感染。茚地那韋對其它真核生物蛋白酶（包括人腎素，組織蛋白酶D，彈性蛋白酶和Xa因子）無明顯抑制作用。
微生物學
在被HIV-1細胞水平變異株（LAI,MN和RF）感染的人T淋巴細胞培養(yǎng)基中，濃度為50-100nM的茚地那韋（IC95）能抑制95%的病毒擴散(與未用藥的病毒感染對照組相比)。
用親巨噬細胞HIV-1變異株（SF162）感染的人原始單核/巨噬細胞培養(yǎng)體系中，用藥后也可見到類似結(jié)果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分離株感染的人外周血單核細胞（經(jīng)分裂素刺激后）培養(yǎng)體系中，濃度為25-100nM的茚地那韋可抑制95%病毒擴散。
這些病毒分離株包括那些對利托那韋在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的病毒株。在用HIV-1變異株LAI感染的人T淋巴細胞培養(yǎng)系中，加入茚地那韋和齊多夫定或二脫氧肌苷，或一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑共同孵育，可觀察到協(xié)同抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用。
耐藥性
在有些患者中，茚地那韋對病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4細胞計數(shù)仍經(jīng)常維持在高于治療前水平。對病毒RNA抑制能力的喪失與體內(nèi)易感病毒被耐藥變異株取代有關(guān)。耐藥性的發(fā)生與病毒基因組突變的累計作用有關(guān)，病毒基因組的突變導致病毒蛋白酶的氨基酸被替換。
當用低于推薦劑量2.4g/天的茚地那韋開始治療時，更易觀察到對病毒RNA復制抑制力的降低。因此，應以茚地那韋推薦劑量開始治療，以增加對病毒復制的抑制能力，防止耐藥株的產(chǎn)生。
交叉耐藥性
對茚地那韋耐藥的HIV-1患者，對其它的HIV蛋白酶抑制劑也會出現(xiàn)不同程度不同表現(xiàn)的交叉耐藥性，包括對利托那韋和沙奎那韋。在茚地那韋和利托那韋之間存在完全交叉耐藥，然而，在不同個體間對沙奎那韋的交叉耐藥性不同。已報道許多與利托那韋和沙奎那韋耐藥性有關(guān)的蛋白酶氨基酸的替換也與茚地那韋的耐藥性有關(guān)。
聯(lián)合使用茚地那韋和一種核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（患者既往未使用過的核苷酸類似物），可能會減少對茚地那韋和核苷酸類似物耐藥性的發(fā)生。
急性毒性
大鼠和小鼠口服茚地那韋的LD50大約是〉5000mg/kg，靜脈用藥小鼠LD50是≥(greaterthanorequalto)5000mg/kg，大鼠LD50是〉5000mg/kg。
慢性毒性
大鼠用茚地那韋≥(greaterthanorequalto)50mg/kg/天治療。尿中可見結(jié)晶體（與原型藥相符合）。猴用藥量至40mg/kg，每天2次時，未見結(jié)晶尿。但曾經(jīng)觀察到，有一只猴在用藥量至160mg/kgbid時，發(fā)生結(jié)晶尿，狗用藥量增至40mg/kg/天時，未觀察到結(jié)晶尿；但有一只狗用藥量80mg/kg/天時，發(fā)生結(jié)晶尿。
目前認為結(jié)晶尿的出現(xiàn)與藥物引起的腎損傷并無關(guān)系。在這些動物中未觀察到血漿肌酐或尿素氮的升高。給予大鼠至640mg/kg/天的茚地那韋，持續(xù)用藥53周，給狗至80mg/kg/天，持續(xù)用藥53周，猴160mg/kgbid，用藥5周，均未觀察到腎臟的組織學改變。
大鼠用茚地那韋≥(greaterthanorequalto)160mg/kg/天，可見甲狀腺素清除率增加，以致甲狀腺重量增加，甲狀腺濾泡細胞過渡增生。大鼠用藥量≥(greaterthanorequalto)40mg/kg/天時，肝重量增加；用藥量≥(greaterthanorequalto)320mg/kg/天時，合并出現(xiàn)肝細胞腫脹。大鼠用藥量直到增至640mg/kg/天時，仍見到類似改變，但未見到肝損害的組織學證據(jù)。
致癌作用
在小鼠和大鼠中進行致癌性研究：在小鼠中未觀察到任何種類的腫瘤發(fā)生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韋的最高實驗劑量分別是480mg/kg/天和640mg/kg/天，這兩種劑量產(chǎn)生的日組織暴露濃度約相當于人服用推薦劑量的1.7倍和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高實驗劑量640mg/kg/天后，可見甲狀腺瘤的發(fā)生率增高。在最高劑量條件下，大鼠的日組織暴露濃度高于人日組織暴露濃度的1.3-2.3倍。
致突變作用
在體外微生物致突變（Ames）實驗中，DNA裂解的體外堿洗脫化驗，體內(nèi)和體外染色體畸變分析和體外哺乳動物細胞致突變分析等研究中，均無證據(jù)顯示茚地那韋有致突變性或基因毒性。
對生殖系統(tǒng)的影響
用藥劑量至640mg/kg/天時，在雌性大鼠中未觀察到茚地那韋對交配、繁殖或胚胎存活有與治療相關(guān)性影響。在雌性大鼠中未觀察到對交配行為的與治療相關(guān)的影響。這種劑量產(chǎn)生的組織暴露濃度相當于或高于臨床劑量所產(chǎn)生的組織暴露濃度。另外，用藥的雄性大鼠與未用藥的雌性大鼠交配后，未觀察到雌性大鼠受精及繁殖力的與治療相關(guān)的影響。
對發(fā)育的影響
發(fā)育影響研究在大鼠、兔、狗中進行，（用藥劑量可產(chǎn)生相當于或稍高于人服用推薦劑量的組織暴露濃度）表明無藥物致畸性的證據(jù)。在大鼠中未見到治療相關(guān)的外在或內(nèi)臟器官改變。
大鼠用藥量≥(greaterthanorequalto)160mg/kg/天（低于或等于人組織暴露濃度），與對照組相比觀察到治療組多肋骨數(shù)的發(fā)生率增高，用藥量至640mg/kg/天（相當于或略高于人組織暴露濃度）時，多頸肋的發(fā)生率增高。
在兔和狗中，未見到治療相關(guān)性的外在、內(nèi)臟或骨骼改變。在所有3種動物中，未見到對胚胎、胎兒存活或胎兒重量的治療相關(guān)性影響。在大鼠和狗的子宮中，觀察到高濃度的茚地那韋，但在兔的子宮中則很低。研究表明，給予哺乳期大鼠茚地那韋40或640mg/kg/天時，乳汁中有茚地那韋。

【藥物動力學】
吸收：
空腹狀態(tài)時，茚地那韋被快速吸收，在0.8小時達到血藥濃度峰值（Tmax）（n=11）。超過用藥劑量200-1000mg范圍應用茚地那韋，健康人和HIV-1患者體內(nèi)的血漿濃度增長均略高于相應成比例劑量的增加。
每8小時服藥800mg，穩(wěn)態(tài)AUC（血漿濃度－時間曲線下面積）是27,813nM/hr(n＝16)，Cmax（血漿峰濃度）是11,144nM/hr(n=16)，谷濃度是211nM(n=16)。
在穩(wěn)定狀態(tài)，用藥間歇期的茚地那韋平均血漿濃度超過HIV-1的IC95。由于半衰期短（1.8小時，n=10），在多次每8小時用藥800mg后，血漿濃度只有輕度升高（12%）。在每6小時給藥600mg，連續(xù)給藥70周后，血漿的藥代動力學沒有變化。單次給藥800mg的生物利用度大約是65%。
HIV感染的兒童患者，每8小時服用茚地那韋膠囊500mg/m2，AUC0-8hr是27,412nM/hr(n=34)，Cmax是12,182nM(n=34)，谷濃度是122nM(n=29)，AUC和Cmax值與HIV感染的成人患者服用推薦劑量每8小時800mg后測得的值大致相似，但谷濃度較成人低。
食物對口服藥吸收的影響
當茚地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時服用時，將導致藥物吸收速度緩慢，吸收量減少，AUC降低約80%，Cmax降低約85%（n=10），與清淡飲食同服時（如果醬面包，蘋果汁，混有脫脂奶和糖的咖啡或玉米片，脫脂奶和糖）導致AUC和Cmax降低2-8%，與清淡飲食同服6-8小時后，茚地那韋血漿濃度相當于相應空腹狀態(tài)的數(shù)值。
口服茚地那韋硫酸鹽（取自打開的膠囊）與蘋果醬混合后，藥代動力學與空腹狀態(tài)下口服茚地那韋膠囊的大致相當。感染HIV的兒童患者，服用混在蘋果醬中的茚地那韋后，藥代動力學參數(shù)如下：AUC0-8hr是26,980nM/hr(n=10)，Cmax是13,711nM(n=10)，谷濃度是146nM(n=9)。
分布
茚地那韋與人的血漿蛋白非高度結(jié)合（未結(jié)合占39%），大鼠腦組織對其吸收有限，腦組織中的藥物濃度與血漿濃度比平均為0.18。茚地那韋能有效穿透大鼠和狗的胎盤屏障，對兔子胎盤屏障的穿透能力有限。哺乳期的大鼠大量分泌茚地那韋，乳汁中藥物濃度平均是血漿濃度的1.26-1.45倍。在大鼠的淋巴系統(tǒng)，藥物分布可很快達到平衡。
代謝
在口服400-1000mg茚地那韋的健康人中進行藥物代謝評價，口服400mg經(jīng)14C放射標記的茚地那韋后，在糞便和尿中分別發(fā)現(xiàn)83%（n=4）和19%（n=6）的總放射性，經(jīng)證實有7種主要代謝產(chǎn)物，其代謝途徑為：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，經(jīng)過或未經(jīng)過3’’-羥基化的1,2-二氫化茚環(huán)的吡啶氮的氧化，1,2－二氫化茚的3’’-羥基化，苯甲基部分的對羥基化，以及經(jīng)過或未經(jīng)過3’’－羥基化的N－脫吡啶甲基化。人肝微粒體體外研究表明，細胞色素CYP3A4是在茚地那韋氧化代謝過程中起主要作用的P450唯一的同功酶。分析服藥后人的血漿和尿液樣本，結(jié)果表明茚地那韋代謝產(chǎn)物幾乎無蛋白酶抑制作用。
排泄
健康人和HIV－1感染者，在口服用藥200-1000mg范圍內(nèi)，尿中茚地那韋濃度增長略快于相應比例劑量增加。在臨床用藥劑量范圍內(nèi)，茚地那韋腎臟清除率（116mL/分，n=40）是濃度依賴性的，低于20%藥物經(jīng)腎臟原型排泄?？崭箚未谓o藥700mg和1000mg，平均經(jīng)腎原型排泄的藥物為10.4%（n=10）和12%(n=10)。茚地那韋半衰期為1.8小時，很快從體內(nèi)清除（n=10）。
特殊患者
肝硬化后肝功能不全：有肝硬化臨床表現(xiàn)和輕中度肝功能不全患者，茚地那韋的代謝水平降低，單次服藥400mg后，AUC平均提高約60%，半衰期平均延長至約2.8小時，尚未對嚴重肝功能不全患者作此類研究。
腎功能不全：尚未對腎功能不全患者作藥代動力學研究，小于20%的茚地那韋經(jīng)腎原型排泄。
性別差異：茚地那韋的藥代動力學無明顯的性別差異。10個HIV陽性的女性患者，每8小時口服佳息患800mg和齊多夫定200mg，拉米夫定150mgbid，用藥1周后所得藥代動力學結(jié)果與HIV陽性男性患者（以往患者數(shù)據(jù)庫）相比，無明顯臨床差異。
 種族差異：茚地那韋的藥代動力學不受種族差異影響。

【藥物過量】
已有佳息患過量服用的報道，最常見的癥狀為胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉）和腎臟反應（如腎結(jié)石、腰痛、血尿）。
尚不知佳息患是否能通過腹膜或血液透析。

【用藥須知】
佳息患不可與食物一起服用，但可在餐前1小時或餐后2小時用水送服。
佳息患也可以用其它飲料送服，如脫脂奶、果汁、咖啡或茶，或者清淡的飲食，如果醬面包、蘋果汁以及加脫脂奶和糖的咖啡或玉米片，脫脂奶和糖。
為保證足夠的攝水量，建議患者在24小時期間至少飲用1.5L液體。