去羥肌苷腸溶膠囊(惠妥滋):

【藥理毒理】
去羥肌苷腸溶膠囊是核苷類藥物，與人體內(nèi)的腺苷相比，后者的3'-羥基為氫。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后，生成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。其機制包括與體內(nèi)三磷酸脫氧腺苷競爭，從而摻入至病毒DNA中，終止DNA鏈的延長，起到抑制HIV的生長。
體外HIV敏感性：用HIV-1感染的淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在淋巴細(xì)胞系，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(IC50)范圍在2.5到10μM之間(1μM=0.24μg/ml)。同樣，對于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。
耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個月的60例病人(其中有些患者先前曾接受過齊多夫定治療)中分離出HIV-1進行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個患者中有10個患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變，至于遺傳型與表型的改變與臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。
交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M，這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。

【動物毒理學(xué)】
小鼠和大鼠的大于90天的長期毒性實驗中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時，引起劑量限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長期毒性實驗中，未發(fā)現(xiàn)此毒性，此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚不明確。然而，已有報道服用其他核苷類藥物會發(fā)生肌肉病變。
遺傳毒性：去羥肌苷在下列遺傳毒性實驗中呈陽性：1)大腸桿菌測試株WP2uvrA細(xì)菌突變實驗；2)L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細(xì)胞基因突變實驗；3)人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實驗；4)中國倉鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實驗；5)BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實驗。在Ames沙門氏菌突變實驗和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實驗試驗中，未發(fā)現(xiàn)突變。
生殖毒性：懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性；這些大鼠進食量和體重減少，而后代的體格和功能發(fā)育均不受影響。第二代無明顯變化。有實驗顯示，去羥肌苷能通過大鼠胎盤轉(zhuǎn)運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實的研究。動物生殖實驗不能完全預(yù)言人類對藥物的反應(yīng)，因此，懷孕期間，一般不應(yīng)使用去羥肌苷。已經(jīng)有報導(dǎo)，懷孕婦女同時服用去羥肌苷、司他夫定和其他抗HIV藥可引起致命性、乳酸性酸中毒。尚未清楚懷孕婦女服用核苷類藥物引起乳酸性酸中毒與胰腺炎是否比非懷孕婦女更危險。懷孕婦女患者在服用去羥肌苷時應(yīng)警惕乳酸性酸中毒及胰腺炎的發(fā)生，并早期診斷。
致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個月，在小鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個較高劑量；雄性小鼠不能耐受高劑量；按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人用的最高劑量的1.7倍。在大鼠實驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和1100mg/公斤/日，18個月后，高劑量減少為500mg/公斤/日，雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。

【藥代動力學(xué)】
去羥肌苷吸收迅速，口服給藥一般在0.25至1.5hr內(nèi)達血藥峰濃度。在50到400mg劑量范圍內(nèi)，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩(wěn)態(tài)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與一次給藥的數(shù)據(jù)無明顯差異。體外試驗表明，去羥肌苷與血清蛋白的結(jié)合微弱(<5%)。體外和動物實驗表明，去羥肌苷在人體內(nèi)的代謝與內(nèi)源性的嘌呤的代謝一樣。用餐后服用去羥肌苷腸溶膠囊，去羥肌苷血漿濃度(Cmax)與血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)分別降低46%與19%。因此惠妥滋應(yīng)空腹服用。
 
【患者須知】
去羥肌苷不能治愈艾滋病，患者可能繼續(xù)出現(xiàn)艾滋病并發(fā)癥包括機會性感染，因此，患者仍需在醫(yī)生監(jiān)護下治療。治療期間，并不能減少艾滋病病毒通過性接觸及血液污染傳播。長期使用去羥肌苷對人體影響目前仍然未知。