達可揮價格對比恩曲他濱丙酚替諾福韋片(Ⅰ)

產品名稱：恩曲他濱丙酚替諾福韋片(Ⅰ) (達可揮/Descovy)
包裝規(guī)格：200mg/10mg*30片產品劑型：片劑包裝單位：瓶/盒
批準文號：國藥準字HJ20180066 藥品本位碼：86982157000051
生產廠家：加拿大Patheon Inc.
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【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
【產品名稱】恩曲他濱丙酚替諾福韋片(Ⅰ)
【商品名/商標】
達可揮/Descovy
【規(guī)格】200mg/10mg*30片
【主要成份】達可揮為復方制劑，每片含恩曲他濱200mg，丙酚替諾福韋10mg。
【性狀】達可揮為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【功能主治/適應癥】
適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)用，治療成年和青少年(年齡12歲及以上且體重至少為35kg)的人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染。
【用法用量】應由HIV疾病管理經(jīng)驗豐富的醫(yī)生發(fā)起治療。劑量成人和12數(shù)及以上體重至少35kg的青少年患者應按照表1所示給予恩曲他濱丙酚替諾福韋。表1：根據(jù)HIV治療方案中的第3種藥物確定的恩曲他濱丙酚替諾福韋劑量在初治的受試者中對恩曲他濱丙酚替諾福韋200/10mg聯(lián)合達蘆那韋800mg和有考比司他150mg作為固定劑量復方片劑給藥進行了研究，參見[藥理毒理]。如果患者在通常服藥時間后18小時內漏服一劑恩曲他濱丙酚替諾福韋，則應盡快服用恩曲他濱丙酚替諾福韋，并繼續(xù)按常規(guī)給藥計劃用藥。如果患者漏服一劑恩曲他濱丙酚替諾福韋的時間超過18小時，則不應服用漏服的劑量，繼續(xù)按常規(guī)給藥計劃用藥即可。如果患者服用恩曲他濱丙酚替諾福韋后1小時內嘔吐，則應再服用一片片劑。老年人對于老年患者，無需調整恩曲他丙聆替諾福韋的劑量（參見[藥理毒理]以及[藥代動力學]）。對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥30ml／min的成人或青少年（年齡至少為12歲，體重至少為35kg），無需調整恩曲他濱丙酚替諾福韋的劑量。對于CrCl估計值＜30ml／min的患者，由于該人群中無恩曲他濱丙酚替諾福韋的用藥數(shù)據(jù)，因此不應開始恩曲他濱丙酚替諾福韋治療（參見[藥理毒理]以及[藥代動力學]）。對于治療期間CrCl估計值下降至低于30mL／min的患者，應停用恩曲他濱丙酚替諾福韋（參見[藥理毒理]以及[藥代動力學]）。輕度（Child－PughA級）或中度（Child－PughB級）肝功能損害患者無需調整恩曲他濱丙酚替諾福韋的劑量。由于還沒有在重度肝功能損害（Child－PughC級）患者中進行研究，因此不推薦重度肝功能損害患者使用恩曲他濱丙酚替諾福韋。兒科人群尚未確定恩曲他濱丙酚替諾福韋在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。給藥方法恩曲他濱丙酚替諾福韋每日一次口服給藥，隨食物或單獨服用均可（參見[藥代動力學]）。不應咀嚼、碾碎或掰開薄膜衣片。
【不良反應】性特征總結基于所有2期和3期研究（3112名HIV-1感染患者接受含恩曲他濱丙酚替諾福韋的藥品治療）的性數(shù)據(jù)評估不良反應。在臨床研究中，866初治的成人患者接受恩曲他濱丙酚替諾福韋聯(lián)合艾維雷韋和考比司他作為固定劑量復方片劑治療，該復方制劑含艾維雷韋150mg考比司他150mg恩曲他濱200酚替諾福韋（以富馬酸鹽計）10mg（E／C／R／TAF），144周治療期間最常的不良反應是腹瀉（7％）、惡心（11％）和頭痛（6％）。不良反應總結表表2按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了不良反應，頻率定義如下：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至＜1/10）、不常見（≥1/1，000至＜1/100）特定不良反應的說明免疫重建炎性綜合征存在重度免疫缺陷的HIV感染者在CAR治療開始時，可能會對原本不會引起癥狀的或殘余的機會致病發(fā)生炎癥性反應。此外，還報告了自身免疫疾?。ㄈ绺窭追蛩共。?；然而，報告的發(fā)病時間更多樣化，這些事件可能會在治療始后數(shù)月內發(fā)生（參見[注意事項]）。骨壞死已報告了骨壞死病例，尤其是存在公認風險因素、患晚期HIV疾病或長期暴露于CART的患者。此事件的頻率不詳（參見[注意事項]）。血脂實驗室檢查的變化在針對初治者開展的研究中，在含富馬酸丙酚替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋脂的治療組中，均在第144周時觀察到空腹血脂參數(shù)總膽固醇、直接低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇及甘油三脂較基線時升高。第144周時，與艾維雷韋150mg/考比司他150mg/恩曲他濱20mg/替諾福韋二吡呋脂（以富馬酸鹽計）245mg（E／C／F／TDF）組相比，E／C／F／TAF組中這些參數(shù)相對于基線的中位増幅較大（對于空腹總膽固醇、直接LDL和HDL膽固醇及甘油三酯的治療組間差異，p＜0.001）。第14周時，E／C／E／TAF組中總膽固醇與HDL膽固醇之比相對于基線的中位變化（Q1，Q3）為0.2（－0.3，0.7），E／CE／IDFE組中該數(shù)值為0．1（－0．4，0．6）（對于治療組間差異，p＝0．006）。在從恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯轉換至恩曲他濱丙酚替諾福韋同時保持第三種抗反轉錄病毒藥物不變的病毒學征受抑的患者的研究（研究GS－US－311－1089）中，在恩曲他濱丙酚替諾福韋組中觀察到空腹脂質參數(shù)總膽固醇、直接LDL膽固醇和甘油三酯相對于基線升高，相比之下恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中幾乎無變化（對于相對于基線的變化的組間差異，p≤0．009）第96周時，任一治療組中的HDL膽固醇和葡萄糖的空腹中位值或空腹總膽固醇與HDL膽固醇比值相對于基線的變化很小。認為這些變化均無臨床相關性。在從阿巴卡韋/拉米夫定轉換至恩曲他濱丙酚替諾福韋同時保持第三種抗反轉錄病毒藥物不變的病毒學特征受抑的成人患者的研究（研究GS－US－311－1717）中，脂質參數(shù)出現(xiàn)微小變化。代謝參教抗反轉錄病毒治療期間，體重以及血脂和血糖水平可能增加（參[注意事項]）。兒科人群在一項開放標簽臨床研究（GS－US－292－0106）中，初治的HIV-1感染兒科患者年齡為12至18歲）接受恩曲他濱丙酚替諾福韋聯(lián)合艾維雷韋和考比司他作為固定劑復方片劑治療，研究評估了48周恩曲他濱丙酚替諾福韋的性。在50名青少年患者中，與艾維雷韋和考比司他聯(lián)合用藥時恩曲他濱丙酚替諾福韋的性特征與成年患者相似（參見[藥理毒理]）。其他特殊人群腎功能損害患者在一項開放標簽臨床研究（GS－US－292－0112）中；輕度至中度腎功能損害（根據(jù)Cockcroft－Gault法得出的腎小球濾過率估計值[eGFRCG］：30－69ml／min）且初治（n＝6）或病毒學特征受（n＝242）的248名HIV-1感染患者接受恩曲他濱丙酚替諾福韋聯(lián)合艾維雷韋和考比司他作為固定劑量復方片劑治療，該研究評估了144周期間恩曲他濱丙酚替諾福韋的性。輕度至中度腎功能損害患者中的性特征與腎功能正常的患者相似（（參見[藥理毒理]）。他用時恩曲他濱丙酚替諾福韋的HIV和BHBV合并感染的患者在一項開放標簽臨床研究（GS－U8－292－1249）中，針對接受HIV治療的72名HIV／HBV合并感染患者評估了至第48周恩曲他濱丙酚替諾福韋聯(lián)合艾維雷韋和考比司他作為固定劑量復方片劑（艾維雷韋／考比司他／恩曲他濱丙酚替諾福韋[E/C/F/TAF]的性，研究中的患者從另一利抗反轉錄病治療方案（包括69/72名患者接受的富馬酸替諾福韋二吡呋脂[TDF]）轉換至E/C/P/TAF?；谶@些有限數(shù)據(jù)，恩曲他濱丙酚替諾福韋在HIV/HBV合并感染患者中的性特征與HIV-1單一感染患者中的類似（參見[注意事項]）。疑似不良反應的報告藥品授權后疑似不良反應的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測藥品的獲益/風險平衡。在中國，要求醫(yī)護人員通過報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，急性腎損傷、急性腎小管壞死、近端腎小管病、范可尼綜合征，上市后經(jīng)驗：在批準后使用恩曲他濱丙酚替諾福韋片或者其他含有丙酚替諾福韋的藥品期間發(fā)現(xiàn)了不良反應。由于這些反應是在不確定規(guī)模的人群中自愿報告的，尚不能準確估計其發(fā)生率并確定與藥品的明確因果關系。
【禁忌】對活性物質或任一輔料超敏反應者禁用達可揮。
【注意事項】雖然已證明抗反轉錄病毒治療的病毒制作用可顯著降低性行為傳播的風險，但是無法排除殘余風險。應該按照國家指導原則采取預防措施防止傳播。HIV和乙型肝炎或丙型肝炎病毒合并感染的患者對于接受抗反轉錄病毒治療的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，出現(xiàn)重度且可能致命的肝臟不良反應的風險升高。尚未確定HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染的患者中恩曲他濱丙酚替諾福韋的性和療效。丙酚替諾福韋對乙型肝炎病毒（HBV）具有活性。在HIV和HBV合并感染的患者中，停止恩曲他濱丙酚替諾福韋治療可能會導致肝炎重度急性加重。對于停止恩曲他濱丙酚替諾福韋治療的HIV和HBV合并感染患者，應在停止治療后至少數(shù)月內通過臨床及實驗室隨訪進行嚴密監(jiān)測。肝病尚未確定恩曲他濱丙酚替諾福韋在有顯著基礎肝病患者中的性和療效（參見[用法用量]和[藥代動力學]）。對于既存肝功能不全（包括慢性活動性肝炎）的患者，抗反轉錄病毒聯(lián)合治療（CART）期間肝功能異常的頻率增加，應根據(jù)標準實踐進行監(jiān)測。如果此類患者中存在肝病加重的跡象，則必須考慮中斷或停止治療。體重和代謝參數(shù)抗反轉錄病毒治療期間可能出現(xiàn)體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能在某種程度上與疾病控制和生活方式相關。在一些病例中，有證據(jù)表明血脂受到治療影響，但尚無有力證據(jù)可表明體重增加與任何特定治療有關。對于血脂和血糖監(jiān)測，參考了已確定的HIV治療指導原則。應在臨床上適當時管理血脂異常。子宮內暴露后線粒體功能障礙核苷（酸）類似物可能對線粒體功能產生不同程度的影響，在使用司他夫定、去羥肌苷和齊多夫定時此情況最為明顯。已在子宮內和/或產后暴露于核苷類似物的HIV陰性嬰兒中報告了線粒體功能障礙：這些線粒體功能障礙報告主要與采用含齊多夫定的方案進行治療相關。報告的主要不良反應為血液學疾?。ㄘ氀?、中性粒細胞減少）和代謝疾?。ǜ呷樗嵫Y、高脂血癥）。這些事件通常具有短暫性。遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（張力亢進、痙攣、行為異常）的報告較為罕見。目前尚不了解此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病為短暫性或性。對于子宮內暴露于核苷（酸）類似物且出現(xiàn)不明病因的嚴重臨床檢查異常（特別是神經(jīng)學檢查異常）的任何兒童，應考慮到這些結果。這些檢查結果不會影響在當前國家妊娠女性中使用抗反轉錄病毒治療以預防HIV垂直傳播的建議。免疫重建炎性綜合征在CART開始時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能會出現(xiàn)無癥狀或殘余機會致病菌感染引起的炎癥反應，此類反應可能會導致嚴重臨床病癥或原有癥狀加重。通常，在開始CART后最初幾周或幾個月內觀察到此類反應。相關實例包括巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局灶性分枝桿菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。應當評估任何炎癥性癥狀，并在必要時開始治療。此外，還報告了免疫重建期間出現(xiàn)自身免疫疾?。ㄈ绺窭追蛩共。?；然而，報告的發(fā)病時間更多樣化，這些事件可能會在治療開始后數(shù)月內發(fā)生。攜帶突變基因的HIV-1感染患者對于攜帶K65R突變基因的HIV-1感染患者，如果既往接受過抗反轉錄病毒治療，則應避免使用恩曲他濱丙酚替諾福韋（參見藥理毒理）。核苷三聯(lián)療法有報告稱，替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合拉米夫定和阿巴卡韋以及聯(lián)合拉米夫定和去羥肌苷每日一次給藥，早期出現(xiàn)病毒學失敗和耐藥性的比例較高。因此，恩曲他濱丙酚替諾福韋與第三種核苷類似物合用時，可能出現(xiàn)同樣的問題。機會性感染接受恩曲他濱丙酚替諾福韋或任何其他抗反轉錄病毒治療的患者可能會繼續(xù)出現(xiàn)機會性感染和其他HIV感染并發(fā)癥，因此應由具備HIV相關疾病患者治療經(jīng)驗的醫(yī)生繼續(xù)對此類患者進行密切的臨床觀察。骨壞死雖然認為病因具有多因素性（包括使用皮質類固醇、飲酒、重度免疫抑制、體質指數(shù)較高），但是已報告了骨壞死病例（特別是患有晚期HIV疾病和/或長期暴露于CART的患者）。應建議患者在出現(xiàn)關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬或活動困難時就醫(yī)。腎毒性無法排除丙酚替諾福韋給藥導致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險（參見藥理毒理）。與其他藥品合用不建議恩曲他濱丙酚替諾福韋與某些抗驚厥藥（例如卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥和苯妥英）、抗分支桿菌藥（例如利福平、利福布丁、利福噴?。?、波普瑞韋、替拉瑞韋、圣約翰草和HIV蛋白酶抑制劑（PI）（除阿扎那韋、洛匹那韋和達蘆那韋之外）合用（參見藥物相互作用）。恩曲他濱丙酚替諾福韋不應與含丙酚替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱、拉米夫定或阿德福韋酯的藥品伴隨使用。新發(fā)或者惡化的腎功能損害，已有使用含丙酚替諾福韋（TAF）藥品的腎功能損害的上市后病例報告，包括急性腎損傷、近端腎小管?。≒RT）和范可尼（Fanconi）綜合征。雖然大多數(shù)病例存在可能與腎功能損害有關的潛在混雜因素，但也是這些因素可能使患者更容易發(fā)生與替諾福韋相關的不良反應。不推薦將恩曲他濱丙酚替諾福韋片用于估計肌酐清除率為15至低于30mL/min的患者，或者未接受長期血液透析的估計肌酐清除率低于15mL/min的終末期腎病患者。腎功能損害患者和使用腎毒性藥物（包括非甾體抗炎藥）的患者，其使用替諾福韋前體藥物發(fā)生腎臟相關不良反應的風險增加。在恩曲他濱丙酚替諾福韋片治療之前或者治療起始，以及按照臨床治療方案使用本品治療期間，評估所有患者的血清肌酐、估計肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。對于患有慢性腎臟疾病的患者，還應當評估血清磷。發(fā)生具有臨床意義的腎功能下降或者有范可尼綜合征證據(jù)的患者應當停用本品。
【藥物相互作用】僅在成人中進行了相互作用研究。恩曲他濱丙酚替諾福韋不應與含丙酚替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱、拉米夫定或阿德福韋酯的藥品伴隨使用。恩曲他濱體外研究和臨床藥代動力學藥物相互作用研究顯示，恩曲他濱與其他藥品間出現(xiàn)CYP介導的相互作用的可能性較低。恩曲他濱與由腎小管主動分泌進行清除的藥品合用可能會增加恩曲他濱和/或合用藥品的濃度。降低腎功能的藥品可能會增加恩曲他濱濃度。丙酚替諾福韋丙酚替諾福韋由P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉運。對P-gp和BCRP活性具有較強影響的藥品可能會導致丙酚替諾福韋的吸收發(fā)生改變。預期誘導P-gp活性的藥品（例如利福平、利福布丁、卡馬西平、苯巴比妥）會降低丙酚替諾福韋的吸收，導致丙酚替諾福韋的血漿濃度下降，進而可能導致恩曲他濱丙酚替諾福韋療效喪失并產生耐藥性。預期恩曲他濱丙酚替諾福韋與其他抑制P-gp和BCRP活性的藥品（例如考比司他、利托那韋、環(huán)孢霉素）合用可使丙酚替諾福韋的吸收和血漿濃度升高。尚不清楚丙酚替諾福韋與黃嘌呤氧化酶抑制劑（例如非布索坦）合用是否會增加替諾福韋的體內系統(tǒng)暴露量。在體外，丙酚替諾福韋并非CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。在體內，達可揮并非CYP3A的抑制劑或誘導劑。在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替諾福韋在體內的分布可能受到OATP1B1和OATP1B3活性的影響。其他相互作用在體外，丙酚替諾福韋并非人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。在體外，恩曲他濱不會抑制非特異性UGT底物的葡萄苷酸化反應。表4列出了恩曲他濱丙酚替諾福韋的組分與可能合用藥品之間的相互作用（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“?”表示無變化）。所述相互作用基于采用恩曲他濱丙酚替諾福韋或恩曲他濱丙酚替諾福韋組分作為單藥和/或聯(lián)合用藥時開展的研究，或者是恩曲他濱丙酚替諾福韋給藥時可能發(fā)生的潛在藥物相互作用。表4：恩曲他濱丙酚替諾福韋的單一組分與其他藥品間的相互作用1給出的劑量是臨床藥物相互作用研究中使用的劑量。2如已獲得藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)。3使用艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋固定劑量復方片劑開展的研究。4使用恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋固定劑量復方片劑開展的研究。5使用恩曲他濱丙酚替諾福韋開展的研究。6在本研究中，恩曲他濱/丙酚替諾福韋隨食物服用。7額外使用伏西瑞韋100mg開展研究，以達到HCV感染患者中的預期伏西瑞韋暴露量。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：尚未在妊娠女性中對恩曲他濱丙酚替諾福韋或其組分開展充分且良好對照的研究。妊娠女性中尚無丙酚替諾福韋用藥數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足300例妊娠結局）。不過，大量關于妊娠女性的數(shù)據(jù)（超過1,000例暴露結局）表明未出現(xiàn)與恩曲他濱相關的畸形或胎兒/新生兒毒性。動物研究未表明恩曲他濱對生育力參數(shù)、妊娠、胎仔發(fā)育、分娩或產后發(fā)育產生直接或間接的有害影響。丙酚替諾福韋動物研究未顯示對生育力參數(shù)、妊娠或胎仔發(fā)育產生有害影響的證據(jù)（參見藥理毒理）。只有當對胎兒的潛在獲益大于潛在風險時，才可在妊娠期使用恩曲他濱丙酚替諾福韋。哺乳：尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳中。恩曲他濱可分泌到人乳汁中。動物研究顯示，替諾福韋可分泌到乳汁中。有關恩曲他濱和替諾福韋對新生兒/嬰兒影響的信息不充分。因此，哺乳期間不應使用達可揮。為避免將HIV傳播給嬰兒，建議HIV感染女性在任何情況下均不可進行母乳喂養(yǎng)。生育力：尚無恩曲他濱丙酚替諾福韋人體用藥后的生育力相關數(shù)據(jù)。在動物研究中，恩曲他濱丙酚替諾福韋對交配或生育力參數(shù)無影響（參見藥理毒理）。
【老年患者用藥】對于老年患者，無需調整恩曲他濱丙酚替諾福韋的劑量（參見[藥理毒理]以及[藥代動力學]）。對于恩曲他濱或丙酚替諾福韋，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別和種族導致臨床相關藥代動力學差異。
【兒童用藥】尚未確定恩曲他濱丙酚替諾福韋在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。在研究GS-US-292-0106中，24名12至＜18歲的兒科患者接受恩曲他濱丙酚替諾福韋與艾維雷韋和考比司他聯(lián)合治療后，達可揮（與艾維雷韋和考比司他聯(lián)合用藥）的暴露量與初治的成人患者的暴露量相似（表3）。表3：未接受過抗反轉錄病毒治療的青少年和成人中恩曲他濱丙酚替諾福韋的藥代動力學。
【藥理毒理】藥理學作用機制恩曲他濱是一種核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI），也是2’-脫氧胞苷的核苷類似物。恩曲他濱通過細胞酶進行磷酸化，形成三磷酸恩曲他濱。三磷酸恩曲他濱借助HIV反轉錄酶（RT）整合嵌入病毒脫氧核糖核酸（DNA）（導致DNA鏈終止），從而抑制HIV復制。恩曲他濱對HIV-1、HIV-2和HBV有活性。丙酚替諾福韋是一種核苷酸反轉錄酶抑制劑（NtRTI），也是替諾福韋的亞磷酰胺藥物前體（2’-脫氧腺苷單磷酸類似物）。丙酚替諾福韋可滲透進細胞，且由于通過組織蛋白酶A進行水解從而增加血漿穩(wěn)定性和細胞內活化，因此在提高外周血單核細胞（PBMC）或HIV靶細胞（包括淋巴細胞和巨噬細胞）中的替諾福韋濃度方面，丙酚替諾福韋比富馬酸替諾福韋二吡呋酯。細胞內替諾福韋隨后經(jīng)過磷酸化，形成藥理學活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助HIVRT整合嵌入病毒DNA（導致DNA鏈終止），從而抑制HIV復制。替諾福韋對HIV-1、HIV-2和HBV有活性。體外抗病毒活性在細胞培養(yǎng)中，恩曲他濱丙酚替諾福韋顯示協(xié)同抗病毒活性。與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)用時，未觀察到恩曲他濱或丙酚替諾福韋的拮抗作用。在類淋巴母細胞系、MAGICCR5細胞系和PBMC中評估了恩曲他濱對HIV-1實驗室和臨床分離株的抗病毒活性。恩曲他濱的50％濃度（EC50）值范圍為0.0013至0.64μM。在細胞培養(yǎng)中，恩曲他濱對HIV-1亞型A、B、C、D、E、F和G有抗病毒活性（EC50值范圍為0.007至0.075μM），且顯示對HIV-2的病毒株具有特異性活性（EC50值范圍為0.007至1.5μM）。在類淋巴母細胞系、PBMC、原代單核細胞/巨噬細胞和CD4XxX-T淋巴細胞中評估了丙酚替諾福韋對HIV-1亞型B實驗室和臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的EC50值范圍為2.0至14.7nM。在細胞培養(yǎng)中，丙酚替諾福韋顯示對所有HIV-1群（M、N和O，包括亞型A、B、C、D、E、F和G）具有抗病毒活性（EC50值范圍為0.10至12.0nM），且顯示出對HIV-2的病毒株特異性活性（EC50值范圍為0.91至2.63nM）。耐藥性體外對恩曲他濱的敏感性降低與HIV-1RT中的M184V/I突變相關。對丙酚替諾福韋的敏感性降低的HIV-1分離株在HIV-1RT中表達K65R突變；此外，在HIV-1RT中短時觀察到K70E突變。初治者在一項針對3期研究GS-US-292-0104和GS-US-292-0111中接受恩曲他濱丙酚替諾福韋（10mg）與艾維雷韋和考比司他固定劑量復方片劑的未接受過抗反轉錄病毒治療的患者進行的匯總分析中，對確認病毒學失敗、第144周或提前停用研究藥物時HIV-1RNA≥400拷貝/mL的所有患者的血漿HIV-1分離株進行了基因型分型。至第144周，在具有配對基線和E/C/F/TAF治療失敗分離株可評估基因型數(shù)據(jù)的12/22名患者中分離出的HIV-1分離株中，觀察到出現(xiàn)了一種或多種原發(fā)性恩曲他濱、丙酚替諾福韋或艾維雷韋耐藥性相關突變（12/866名患者[1.4％]），與此相比，在E/C/F/TDF組的12/20株治療失敗分離株中觀察到了上述情況（12/867名患者[1.4％]）。在E/C/F/TAF組中，RT中出現(xiàn)的突變是M184V/I（n=11）和K65R（n=2），整合酶中出現(xiàn)的突變是T66T/A/I/V（n=2）、E92Q（n=4）、Q148Q/R（n=1）和N155H（n=2）。在E/C/F/TDF組出現(xiàn)耐藥性的12名患者體內分離出的HIV-1分離株中，RT中出現(xiàn)的突變是M184V/I（n=9）和K65R/N（n=4）和L210W（n=1），整合酶中出現(xiàn)的突變是E92Q/V（n=4）和Q148R（n=2）和N155H/S（n=3）。從兩個治療組中出現(xiàn)整合酶艾維雷韋耐藥突變的患者體內分離出的大多數(shù)HIV-1分離株也出現(xiàn)了RT中的恩曲他濱耐藥性突變。HIV和HBV合并感染患者在一項針對接受48周恩曲他濱丙酚替諾福韋與艾維雷韋和考比司他固定劑量復方片劑（E/C/F/TAF）給藥的合并感染慢性乙型肝炎的HIV病毒學特征受抑患者進行的臨床研究（GS-US-292-1249，n=72）中，2名患者符合耐藥性分析要求。在這2名患者中，未在HIV-1或HBV中鑒別出與E/C/F/TAF任何組分耐藥性相關的氨基酸取代。初治或病毒學特征受抑的HIV-1感染患者中的交叉耐藥性具有M184V/I取代的恩曲他濱耐藥性病毒與拉米夫定具有交叉耐藥性，但保留對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋和齊多夫定的敏感性。K65R和K70E突變可降低對阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、恩曲他濱和替諾福韋的敏感性，但保留對齊多夫定的敏感性。具有T69S雙重插入突變或Q151M突變復合體（包括K65R）的多核苷耐藥HIV-1對丙酚替諾福韋的敏感性下降。非臨床毒理學基于藥理學、重復給藥毒性、遺傳毒性、致癌可能性、生殖及發(fā)育毒性的常規(guī)研究，恩曲他濱的非臨床數(shù)據(jù)表明對人體無特殊危害。在小鼠和大鼠中，恩曲他濱的致癌可能性較低。大鼠和犬丙酚替諾福韋非臨床研究顯示，骨和腎是主要的毒性靶器官。在替諾福韋暴露量至少是恩曲他濱丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的四倍時，在大鼠和犬中觀察到BMD降低這一骨毒性。丙酚替諾福韋和替諾福韋暴露量分別約是恩曲他濱丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的4和17倍時，在犬眼部出現(xiàn)極輕微的組織細胞浸潤。在常規(guī)遺傳毒性分析中，丙酚替諾福韋無致突變性或致染色體斷裂性。由于與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相比，丙酚替諾福韋給藥后大鼠和小鼠中的替諾福韋暴露量較低，因此僅使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行了致癌性研究和大鼠圍產期-產后研究。致癌可能性和生殖與發(fā)育毒性的常規(guī)研究顯示對人體無特殊危害。大鼠和兔生殖毒性研究顯示，對交配、生育力、妊娠或胎仔參數(shù)無影響。但是，在母體毒性劑量下的圍產期-產后毒性研究中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯可降低幼仔的活力指數(shù)和體重。
【藥物過量】如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測患者是否出現(xiàn)毒性跡象（參見[不良反應]）。治療恩曲他濱丙酚替諾福韋藥物過量時需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。恩曲他濱可通過血液透析去除，在恩曲他濱給藥后1.5小時內開始的3小時透析期間，可去除約30％的恩曲他濱劑量。替諾福韋可通過血液透析清除，提取系數(shù)約為54％。尚不清楚腹膜透析能否清除恩曲他濱或替諾福韋。
【藥代動力學】吸收口服給藥后恩曲他濱被迅速且廣泛地吸收，在給藥后1至2小時達到血漿峰濃度。20名HIV-1感染受試者多次口服恩曲他濱后，恩曲他濱的穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度（Cmax）（均值±SD）為1.8±0.7μg/mL，24小時給藥間期的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）（均值±SD）為10.0±3.1μg?h/mL。給藥后24小時的平均穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度等于或大于抗HIV-1活性的平均體外IC90值。隨食物給予恩曲他濱時，恩曲他濱系統(tǒng)暴露量未受影響。健康受試者進食后以恩曲他濱丙酚替諾福韋（25mg）或E/C/F/TAF（10mg）形式服用丙酚替諾福韋，給藥后約1小時觀察到血漿濃度峰值。進食狀態(tài)下以恩曲他濱丙酚替諾福韋形式進行25mg丙酚替諾福韋單次給藥后，Cmax和AUClast平均值（平均±SD）分別為0.21±0.13μg/mL和0.25±0.11μg?h/mL。進食狀態(tài)下以E/C/F/TAF形式進行10mg丙酚替諾福韋單次給藥后，Cmax和AUClast平均值（平均±SD）分別為0.21±0.10μg/mL和0.25±0.08μg?h/mL。與空腹狀態(tài)服藥相比，隨高脂肪餐（約800千卡，50％脂肪）服用丙酚替諾福韋可導致丙酚替諾福韋Cmax下降（15-37％），AUClast升高（17-77％）。分布恩曲他濱與人血漿蛋白的體外結合率＜4％，且在0.02-200μg/mL范圍內不受藥物濃度影響。處于血漿濃度峰值時，血漿與血液藥物濃度比的平均值約為1.0，精液與血漿藥物濃度比的平均值約為4.0。替諾福韋與人血漿蛋白的體外結合率＜0.7％，且在0.01-25μg/mL范圍內不受藥物濃度影響。在臨床研究期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的體外結合率約為80％。生物轉化體外研究表明恩曲他濱并非人CYP酶的抑制劑。[14C]-恩曲他濱給藥后，在尿（~86％）和糞便（~14％）中可回收恩曲他濱全部劑量。在尿中以三種推定代謝產物的形式回收了13％的劑量。恩曲他濱的生物轉化包括硫醇部分氧化形成3’-亞砜非對映異構體（約9％的劑量）以及與葡糖醛酸結合形成2’-O-葡糖苷酸（約4％的劑量）。未鑒別出其他代謝產物。代謝是人體內丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％。體外研究表明，丙酚替諾福韋通過PBMC（包括淋巴細胞和其他HIV靶細胞）及巨噬細胞內的組織蛋白酶A以及肝細胞內的羧酸酯酶-1代謝為替諾福韋（主要代謝產物）。在體內，丙酚替諾福韋在細胞內水解生成替諾福韋（主要代謝產物），后者經(jīng)磷酸化形成活性代謝產物二磷酸替諾福韋。在人體臨床研究中，與替諾福韋二吡呋酯（以富馬酸鹽計）245mg口服劑量（與恩曲他濱和艾維雷韋和考比司他聯(lián)合用藥）相比，丙酚替諾福韋10mg口服劑量（與恩曲他濱和艾維雷韋和考比司他聯(lián)合用藥）所產生的PBMC中二磷酸替諾福韋濃度是前者的4倍以上，且血漿中的替諾福韋濃度比前者低90％以上。在體外，丙酚替諾福韋并非由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋由CYP3A4代謝。與中度CYP3A誘導劑探針依非韋侖合用時，丙酚替諾福韋暴露量未受到顯著影響。丙酚替諾福韋給藥后，血漿[14C]放射性表現(xiàn)出時間依賴性特征，最初幾小時內丙酚替諾福韋是最豐富的種類，其余時間內則為尿酸。消除恩曲他濱主要經(jīng)腎臟排泄，在尿（約86％）和糞便（約14％）中可回收全部劑量。在尿中以三種代謝產物的形式回收了13％的恩曲他濱劑量。恩曲他濱的平均系統(tǒng)清除率為307mL/min。口服給藥后，恩曲他濱的消除半衰期約為10小時。完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量＜1％。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時。替諾福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟消除。特殊人群中的藥代動力學年齡、性別和種族對于恩曲他濱或丙酚替諾福韋，未發(fā)現(xiàn)因年齡、性別和種族產生的臨床相關藥代動力學差異。兒科人群在研究GS-US-292-0106中，24名12至＜18歲的兒科患者接受恩曲他濱丙酚替諾福韋與艾維雷韋和考比司他聯(lián)合治療后，恩曲他濱丙酚替諾福韋（與艾維雷韋和考比司他聯(lián)合用藥）的暴露量與初治的成人患者的暴露量相似（表8）。表8：恩曲他濱丙酚替諾福韋在未接受過抗反轉錄病毒治療的青少年和成人中的代動力學E/C/F/TAF=艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸丙酚替諾福韋FTC=恩曲他濱；TAF=富馬酸丙酚替諾福韋；TFV=替諾福韋N/A=不適用數(shù)據(jù)表示為平均值（％CV）。an=24名青少年（GS-US-292-0106）；n=19名成人（GS-US-292-0102）bn=23名青少年（GS-US-292-0106，群體PK分析）cn=539（TAF）或841（TFV）名成人（GS-US-292-0111和GS-US-292-0104，群體PK分析）腎功能損害在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者和重度腎功能損害患者（CrCl估計值＞15但＜30mL/min）中未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學存在臨床相關差異。CrCl估計值＜15mL/min的患者中無丙酚替諾福韋的藥代動力學數(shù)據(jù)。重度腎功能損害患者（CrCl＜30mL/min）中恩曲他濱的平均系統(tǒng)暴露量（33.7μg?h/ml）大于腎功能正常的受試者（11.8μg?h/mL）。肝功能損害目前尚未在肝功能損害受試者中進行恩曲他濱藥代動力學研究；但由于恩曲他濱并非主要由肝酶代謝，因此肝功能損害的影響應當有限。未在輕度或中度肝功能損害患者中觀察到丙酚替諾福韋或其代謝產物替諾福韋的藥代動力學發(fā)生臨床相關變化。在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋的總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應值。校正蛋白結合率后，重度肝功能損害患者與肝功能正?；颊咧械奈唇Y合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒合并感染尚未在合并感染HBV和/或HCV的患者中充分評估恩曲他濱丙酚替諾福韋的藥代動力學。
【貯藏】30°以下保存。
【有效期】36個月。
【生產廠家】加拿大Patheon Inc.
【藥品上市許可持有人】吉利德(上海)醫(yī)藥科技有限公司
【批準文號】國藥準字HJ20180066
【生產地址】加拿大2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada
【藥品本位碼】86982157000051

恩曲他濱丙酚替諾福韋片(Ⅰ)

注冊證號國藥準字HJ20180066
原注冊證號 H20180066
上市許可持有人英文名稱 Gilead Sciences Ireland UC
上市許可持有人地址（英文） Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Ireland
產品名稱（中文）恩曲他濱丙酚替諾福韋片(Ⅰ)
產品名稱（英文） Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets（Ⅰ）
劑型（中文）片劑
規(guī)格（中文）每片含200mg恩曲他濱,10mg丙酚替諾福韋
包裝規(guī)格（中文）每瓶30片
生產廠商（英文） Patheon Inc.
廠商地址（英文） 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada
廠商國家/地區(qū)（中文）加拿大
廠商國家/地區(qū)（英文） Canada
發(fā)證日期 2023-06-19
有效期截止日 2028-06-18
境內責任人名稱吉利德（上海）醫(yī)藥科技有限公司
境內責任人統(tǒng)一社會信用代碼 91310115MA1K3NB49P
境內責任人通訊地址中國（上海）自由貿易試驗區(qū)世紀大道1198號31層
藥品本位碼 86982157000051
產品類別化學藥品