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枸櫞酸托法替布片價(jià)格對比天地恒一

產(chǎn)品名稱：枸櫞酸托法替布片
包裝規(guī)格：5mg*28片產(chǎn)品劑型：片劑包裝單位：盒
批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213360 藥品本位碼：86980086000104
生產(chǎn)廠家：天地恒一制藥股份有限公司
商品條碼：6951598700596
處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用主治疾?。?/span>點(diǎn)下方問診開藥，獲得處方后可查看

【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
【產(chǎn)品名稱】枸櫞酸托法替布片
【規(guī)格】5mg*28片
【主要成份】枸櫞酸托法替布。
【功能主治/適應(yīng)癥】
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯(lián)合使用。
【用法用量】托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次?？诜o藥，有無進(jìn)食皆可。因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整不建議在淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）低于1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時(shí)，建議調(diào)整劑量或中斷治療如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。
【注意事項(xiàng)】警告：嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成，嚴(yán)重感染使用托法替布治療的患者發(fā)生可導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。如果發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。報(bào)道的感染包括：●活動性結(jié)核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應(yīng)該進(jìn)行潛伏性結(jié)核檢測。如果檢測結(jié)果呈陽性，則應(yīng)該在開始托法替布用藥之前開始結(jié)核的治療?！袂忠u性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。●細(xì)菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機(jī)會性病原體引起的感染。在慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮使用托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核檢測結(jié)果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結(jié)核感染。死亡在50歲及以上具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中開展了一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。惡性腫瘤在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實(shí)體瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。重大心血管不良事件對于50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。血栓形成在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡。50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。嚴(yán)重感染在接受托法替布治療的患者中曾報(bào)道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。也可能發(fā)生臨床研究中沒有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，球孢子菌?。?。避免在嚴(yán)重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：患有慢性或復(fù)發(fā)性感染，曾有結(jié)核病接觸史具有嚴(yán)重或機(jī)會性感染史，曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游，患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥，使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)核病開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進(jìn)行潛伏性或活動性感染的評價(jià)和檢測。在具有潛伏性或活動性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個(gè)體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。病毒再激活在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報(bào)告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。死亡在一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。惡性腫瘤及淋巴增生性疾病在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實(shí)體瘤。在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。在兩項(xiàng) AS 的安慰劑對照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達(dá) 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達(dá) 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮膚癌在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。重大心血管不良事件在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。血栓形成在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡）。在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。應(yīng)避免將托法替布用于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者。
【藥理毒理】藥理作用：枸櫞酸托法替布片是一種Janus激梅（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子成生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT),從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動。托法替布在JAK這一點(diǎn)對該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細(xì)胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3盒JAK2/JAK2組合酶的體外活性。IC50分別為406、56和1377nM。但特定JMK組合酶與治疔打效性的相關(guān)性又尚未明確。毒理研究：遺傳毐性：在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果陽性，在沒有代謝酶存在時(shí)結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗(yàn)、CHO-HGPRT試驗(yàn)、人鼠微核試驗(yàn)和人鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠中給予托法替布約人體最大推推薦劑量(MRHD)17倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天劑量AUC計(jì)），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴力水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），未見對雌性大鼠生育力的影響。在約133倍MRHD的暴露水平（以口服1Omg/kg/天劑量的AUC計(jì)），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)與毒性試驗(yàn)中，托法替布在約146MRHD（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）的藥物暴露水平時(shí)出現(xiàn)致畸作用，外觀畸形和軟組織畸形分別表現(xiàn)為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失：股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；半中心胸椎椎體)。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期吸收，活胎數(shù)減少；平均胎仔體重下降。在約58倍MRHD的暴露水平上（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）未見發(fā)育毒性。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，托法替布在約13倍MRHD（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）的藥物暴露水平可見致畸作用，包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，著床后丟失增加。藥物暴露水平約3倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）時(shí)，未見發(fā)與毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，在大約73倍MRHD的暴露水平（以口服50mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），可見窩仔數(shù)減少，出生后生存期縮短以及幼仔體重下降。在約17倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）的藥物暴露水平，未見F1代大鼠行為和學(xué)習(xí)、成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎仔數(shù)的影響。rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)中，托法替布約34倍MRHD（以口服200mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）水平時(shí)未見致癌性。SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗(yàn)中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以MRHD的AUC計(jì)約42倍），可見良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。猴39周毒理學(xué)試驗(yàn)中，托法替布暴露水平約為MRHD的暴露水平（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計(jì)）可見淋巴瘤。1倍MRHD的暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計(jì)）未觀察到淋巴瘤。
【藥代動力學(xué)】托法替布口服給藥后，在0.5-1小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時(shí)，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計(jì)。吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時(shí)，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%。在臨床試驗(yàn)中，托法替布給藥不受食物影響。分布：靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來不與α1酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細(xì)胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄托法替布的清楚機(jī)制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，同時(shí)CYP2C19有少量貢獻(xiàn)。在人體放射性標(biāo)記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個(gè)代謝產(chǎn)物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。
【生產(chǎn)廠家】天地恒一制藥股份有限公司
【藥品上市許可持有人】天地恒一制藥股份有限公司
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20213360
【生產(chǎn)地址】湖南省長沙國家生物產(chǎn)業(yè)基地康天路109路
【條形碼】6951598700596
【藥品本位碼】86980086000104