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注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀價(jià)格對(duì)比揚(yáng)子江藥業(yè)

產(chǎn)品名稱(chēng)：注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀
包裝規(guī)格：25mg 產(chǎn)品劑型：注射劑包裝單位：瓶/盒
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213967 藥品本位碼：86901749002815
生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
商品條碼：本商品條碼暫未收錄，請(qǐng)聯(lián)系在線藥師提交條碼
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￥424.00 注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀(樂(lè)唯欣) 處方藥

共 11 個(gè)商家銷(xiāo)售規(guī)格：25mg 注射劑
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193358
生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用！
【產(chǎn)品名稱(chēng)】注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀
【規(guī)格】25mg
【主要成份】本品主要成份為鹽酸苯達(dá)莫司汀。
【性狀】本品為白色或類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末。
【功能主治/適應(yīng)癥】
適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過(guò)程中或者治療后病情進(jìn)展的惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
【用法用量】推薦劑量：推薦劑量為每21天1個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/㎡，靜脈輸注60-120分鐘，最長(zhǎng)至8個(gè)周期。劑量延遲、劑量調(diào)整以及重新開(kāi)始治療：如果出現(xiàn)3級(jí)血液學(xué)毒性或具有臨床意義的≥2級(jí)非血液學(xué)毒性事件，則應(yīng)延遲本品給藥。一旦非血液學(xué)毒性恢復(fù)至≤1級(jí)的水平和/或血細(xì)胞計(jì)數(shù)改善[嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)≥1×109/L，血小板≥75×109/L]，經(jīng)治療醫(yī)生決定可重新使用苯達(dá)莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/㎡；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/㎡。出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時(shí)的劑量調(diào)整：發(fā)生3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染時(shí)，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/㎡；如果減量后再次出現(xiàn)3級(jí)或以上毒性，或2級(jí)感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/㎡。腎臟損傷：尚未就腎臟損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度或中度腎損害患者應(yīng)慎用本品。CrCL＜30ml/分鐘的患者應(yīng)禁用本品(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝損傷：尚未就肝損傷對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行正式研究。輕度肝損傷患者應(yīng)慎用本品。中度肝損傷患者(AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍)或重度肝損傷患者(總膽紅素＞3倍正常值上限)應(yīng)禁用本品(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。靜脈給藥溶液的配制：本品是一種細(xì)胞毒性藥物。配制時(shí)須遵循適用的特殊處理和處置程序。·本品僅適用于單次使用。-在無(wú)菌條件下，25mg規(guī)格每瓶?jī)H添加5ml無(wú)菌注射用水；100mg規(guī)格每瓶?jī)H添加20ml無(wú)菌注射用水。-充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無(wú)色至淺黃色鹽酸苯達(dá)莫司汀溶液。凍干粉應(yīng)在5分鐘內(nèi)完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至輸液袋內(nèi)。如果觀察到不溶性微粒，則該復(fù)溶溶液不能使用。-在無(wú)菌條件下抽取擬用劑量的所需體積(基于濃度為5mg/ml)，立刻轉(zhuǎn)移到500ml0.9%氯化鈉注射液(生理鹽水)輸液袋中。除0.9%氯化鈉注射液外，也可用2.5%葡萄糖/0.45%氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達(dá)莫司汀的最終濃度范圍應(yīng)為：0.2～0.6mg/ml。轉(zhuǎn)移后，輸液袋中的內(nèi)容物應(yīng)充分混合。·檢查已含藥的注射器和所準(zhǔn)備的輸液袋，以確保在給藥前無(wú)可見(jiàn)不溶性微粒?；旌先芤簯?yīng)為澄清、無(wú)色至淡黃色溶液。使用無(wú)菌注射用水制備復(fù)溶溶液，隨后用0.9%氯化鈉注射液或2.5%葡萄糖/0.45%氯化鈉注射液按上述程序進(jìn)行稀釋?zhuān)瑹o(wú)其他相容的稀釋劑。只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見(jiàn)不溶性微粒以及變色的現(xiàn)象。任何未使用的溶液均需按照醫(yī)院有關(guān)抗腫瘤藥物的規(guī)定處置規(guī)程進(jìn)行廢棄處理。混合溶液的穩(wěn)定性：本品不含抗菌性防腐劑。混合溶液應(yīng)盡可能在臨用時(shí)配制。采用0.9%氯化鈉注射液或2.5%葡萄糖/0.45%氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下(2～8℃)可穩(wěn)定貯存24小時(shí)，在室溫以及室內(nèi)光線照射條件下(15～30℃)可穩(wěn)定貯存3小時(shí)。復(fù)溶和稀釋后的溶液必須在上述穩(wěn)定貯存期內(nèi)完成給藥(應(yīng)包含實(shí)際輸注時(shí)間)。
【不良反應(yīng)】在臨床試驗(yàn)中，下列嚴(yán)重不良反應(yīng)與本品相關(guān)，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)的有關(guān)部分。·骨髓抑制(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·感染(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·腫瘤溶解綜合征(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·皮膚反應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·肝毒性(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·其他惡性腫瘤(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)·外滲性損傷(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。上市后經(jīng)驗(yàn)：下列不良反應(yīng)是在注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀上市后報(bào)告的。由于這些不良反應(yīng)是由樣本量不確定的患者人群自發(fā)報(bào)告的，因此，通常情況下無(wú)法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或確定其與研究藥物暴露之間的因果關(guān)系。1.血液與淋巴系統(tǒng)疾?。喝?xì)胞減少癥2.心血管疾?。盒姆款潉?dòng)、充血性心力衰竭、心肌梗死、心悸。在全球上市后經(jīng)驗(yàn)中，有一些充血性心力衰竭和心肌梗死致死的報(bào)告。3.全身性疾病及給藥部位疾?。鹤⑸洳课环磻?yīng)(包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹)，輸注部位反應(yīng)(包括靜脈炎、瘙癢、刺激、疼痛、腫脹)4.免疫系統(tǒng)疾?。哼^(guò)敏反應(yīng)5.感染與傳染：肺囊蟲(chóng)肺炎。6.呼吸、胸廓與縱隔疾?。悍窝?.皮膚和皮下組織疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
【禁忌】對(duì)苯達(dá)莫司汀有超敏反應(yīng)史(例如嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng))的患者禁用(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。
【注意事項(xiàng)】一般事項(xiàng)：本品是一種細(xì)胞毒性藥物。請(qǐng)遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時(shí)須謹(jǐn)慎小心。建議戴上手套和護(hù)目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時(shí)發(fā)生接觸。如果在稀釋前手套接觸到本品，應(yīng)脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到本品，請(qǐng)立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到本品，請(qǐng)用水徹底沖洗。應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致惡心和/或嘔吐?；颊邞?yīng)報(bào)告其惡心及嘔吐癥狀，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。應(yīng)告知患者，本品可能導(dǎo)致腹瀉?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告，以便進(jìn)行對(duì)癥治療。應(yīng)告知患者，本品會(huì)導(dǎo)致疲乏，一旦出現(xiàn)這種副作用，應(yīng)避免駕駛?cè)魏谓煌üぞ呋虿僮魅魏挝ｋU(xiǎn)工具或機(jī)械。骨髓抑制：兩項(xiàng)在美國(guó)和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行的研究顯示，本品會(huì)導(dǎo)致98%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制(3-4級(jí))(參見(jiàn)表4)。有3例患者(2%)死于骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)，其中嗜中性粒細(xì)胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級(jí)血小板減少癥以及機(jī)會(huì)性感染(巨細(xì)胞病毒[Cytomegalovirus,CMV])肺炎各有1例。中國(guó)研究報(bào)告顯示，本品會(huì)導(dǎo)致92%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制(3-4級(jí))(參見(jiàn)表2)；4例死亡患者均在致命事件發(fā)生過(guò)程中經(jīng)歷骨髓抑制或重度感染。出現(xiàn)治療相關(guān)的骨髓抑制時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白(Hgb)以及嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在臨床試驗(yàn)中，會(huì)每周檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，大多數(shù)情況下，血液學(xué)指標(biāo)的最低水平出現(xiàn)在開(kāi)始治療后第3周。當(dāng)發(fā)生骨髓抑制時(shí)，如果在下一個(gè)治療周期的第一天血液學(xué)參數(shù)未能恢復(fù)達(dá)標(biāo)，則可能須延遲給藥。在開(kāi)始下一個(gè)治療周期之前，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)≥1×109/L，血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥75×109/L。(參見(jiàn)[用法用量])應(yīng)告知患者，本品可能會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)。告知患者，一旦出現(xiàn)呼吸急促、顯著疲乏、出血、發(fā)熱以及其他感染征狀，應(yīng)立即報(bào)告。感染：臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中都有成年和兒科患者報(bào)告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者更易于發(fā)生感染。對(duì)于那些接受本品治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，如果出現(xiàn)感染的癥狀或體征，建議其就醫(yī)。使用本品治療的患者有感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這些感染包括(但不限于)乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應(yīng)針對(duì)感染和感染復(fù)發(fā)采取合適的措施(包括臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療)。輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：在臨床試驗(yàn)中，發(fā)生輸注反應(yīng)較常見(jiàn)。癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢和皮疹。罕見(jiàn)的情況下，可發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)以及類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，尤其在第2個(gè)治療周期及隨后治療中更易出現(xiàn)。給藥時(shí)需進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)重度反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥。第一個(gè)治療周期后應(yīng)詢(xún)問(wèn)患者是否出現(xiàn)輸注反應(yīng)的癥狀。發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)停藥。對(duì)于此前曾發(fā)生1級(jí)或2級(jí)輸注反應(yīng)的患者，在隨后治療周期中為防止出現(xiàn)重度過(guò)敏反應(yīng)可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質(zhì)激素。對(duì)于發(fā)生3級(jí)或4級(jí)輸注反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮停藥。對(duì)于3級(jí)輸注反應(yīng)，如臨床上合適，在考慮獲益、風(fēng)險(xiǎn)和支持性護(hù)理措施后，可考慮停藥。應(yīng)告知患者使用本品治療期間可能發(fā)生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或惡化的皮疹或瘙癢，應(yīng)立即報(bào)告。腫瘤溶解綜合征：臨床試驗(yàn)過(guò)程中和上市后已有與本品治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征病例報(bào)告。通常在第一個(gè)治療周期內(nèi)發(fā)生，不進(jìn)行干預(yù)時(shí)可導(dǎo)致急性腎衰竭及死亡。預(yù)防措施包括：保持適當(dāng)?shù)捏w液容量；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開(kāi)始治療時(shí)，使用別嘌呤醇。但是，當(dāng)本品和別嘌呤醇合并給藥時(shí)，有可能增加重度皮膚毒性的風(fēng)險(xiǎn)。皮膚反應(yīng)：臨床試驗(yàn)和上市后安全性報(bào)告中有致死和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)事件發(fā)生，包括毒性皮膚反應(yīng)[Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死溶解(TEN)以及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)]、大皰型疹和皮疹。本品單藥使用、聯(lián)合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時(shí)均有發(fā)生。發(fā)生皮膚反應(yīng)后，如果繼續(xù)接受本品治療時(shí)，反應(yīng)可能進(jìn)展，嚴(yán)重程度可能升高。對(duì)發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。如果為重度或進(jìn)展性反應(yīng)，停止或中止本品治療。如果發(fā)生皮疹或瘙癢，建議患者立即報(bào)告。肝臟毒性：已有與本品治療相關(guān)的致死和嚴(yán)重肝損傷病例報(bào)告。一些患者中，聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。大多數(shù)報(bào)告發(fā)生在開(kāi)始治療的前三個(gè)月內(nèi)。苯達(dá)莫司汀治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。告知患者發(fā)生肝功能異常和嚴(yán)重肝毒性的可能性。如果出現(xiàn)肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生。其他惡性腫瘤：有報(bào)告顯示，個(gè)別接受本品治療的患者發(fā)生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細(xì)胞白血病以及支氣管癌。外滲性損傷：在上市后監(jiān)測(cè)中有本品外滲的報(bào)告，導(dǎo)致患者因?yàn)榧t斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進(jìn)行本品輸注前，應(yīng)確保靜脈輸液通路良好，并在使用本品后，監(jiān)測(cè)靜脈輸注部位是否出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。胚胎-胎兒毒性：本品用于孕婦時(shí)可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害。小鼠及大鼠在器官發(fā)育期間單次腹腔內(nèi)給予苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致胚胎吸收增加，骨骼及內(nèi)臟畸形以及胎兒體重降低。(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])
【藥物相互作用】尚未進(jìn)行有關(guān)本品與其他藥物正式的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。苯達(dá)莫司汀的活性代謝物γ-羥基-苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基-苯達(dá)莫司汀(M4)均經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450CYP1A2形成。CYP1A2的抑制劑(如氟伏沙明、環(huán)丙沙星)有可能提高苯達(dá)莫司汀的血藥濃度，并降低苯達(dá)莫司汀活性代謝物的血藥濃度。CYP1A2的誘導(dǎo)劑(如奧美拉唑、吸煙)則有可能降低苯達(dá)莫司汀血藥濃度，并升高其活性代謝物的血藥濃度。如果需要與CYP1A2抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥，應(yīng)謹(jǐn)慎，或考慮使用其他替代藥物治療。尚未對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在苯達(dá)莫司汀分布過(guò)程中的作用進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和/或其他流出載體可能具有轉(zhuǎn)運(yùn)苯達(dá)莫司汀的作用。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀不太可能通過(guò)人CYP同工酶CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5抑制代謝，或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶底物的代謝。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品用于妊娠女性時(shí)可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害。在懷孕動(dòng)物給予單劑藥物時(shí)，可導(dǎo)致動(dòng)物畸形。建議女性患者在接受本品治療期間和治療停止后3個(gè)月內(nèi)避免妊娠。如果在妊娠期間使用本品，或者在接受本品治療時(shí)妊娠，則應(yīng)當(dāng)告知患者本品可能對(duì)胎兒造成的潛在危害。建議接受本品治療的男性患者在同期采用可靠的避孕措施。未在妊娠女性中進(jìn)行充分且具有良好對(duì)照的研究。如果患者在妊娠期間使用本藥，或者在使用本品期間妊娠，則應(yīng)將本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知患者。尚不清楚本藥是否可經(jīng)乳汁分泌。由于許多藥物經(jīng)乳汁分泌，且本品可能具有導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)胎兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，動(dòng)物研究顯示苯達(dá)莫司汀具有致癌性，因此，須權(quán)衡利弊，決定停止哺乳或是停藥。
【老年患者用藥】年齡＜65歲患者和≥65歲患者的療效(整體緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間)相似。不考慮年齡因素，所有176例患者中至少發(fā)生了1起不良反應(yīng)。
【兒童用藥】本品在兒童患者中使用的有效性尚未確定。一項(xiàng)在43名兒童患者(年齡范圍1～19歲)中進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，兒童患者中的安全性特征與在成人中觀察到的一致，未發(fā)現(xiàn)有新的安全性信號(hào)。給藥方案是在每個(gè)21天治療周期的第1天和第2天，通過(guò)靜脈輸注本品60分鐘，研究劑量為90和120mg/㎡。在該兒童試驗(yàn)中，分別對(duì)年齡為1～19歲(中位年齡為10歲)的5名和38名患者考察了劑量為90和120mg/㎡下本品的藥代動(dòng)力學(xué)。調(diào)整后的苯達(dá)莫司汀體表觀清除率幾何平均數(shù)為14.2L/h/㎡。在靜脈輸注120mg/㎡60分鐘后的兒童患者中，苯達(dá)莫司汀的暴露量(AUC0-24和Cmax)與相同劑量下成人患者中的暴露量相似。
【藥理毒理】藥理作用：苯達(dá)莫司汀是一個(gè)含有類(lèi)嘌呤苯并咪唑環(huán)的雙功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成親電的堿性基團(tuán)，可與富電子的親核基團(tuán)形成共價(jià)鍵，造成DNA鏈間交聯(lián)。這種雙功能的共價(jià)聯(lián)結(jié)可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。苯達(dá)莫司汀對(duì)靜止期和分裂期細(xì)胞均有活性。苯達(dá)莫司汀確切的作用機(jī)制尚不清楚。毒理研究：遺傳毒性：苯達(dá)莫司汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。生殖毒性：小鼠在器官形成期單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀210mg/㎡(70mg/kg)，導(dǎo)致吸收胎增加、胎仔骨骼和內(nèi)臟畸形率增加(露腦、腭裂、副肋、脊柱畸形)，以及胎仔體重降低，該劑量未見(jiàn)母體毒性，未對(duì)更低劑量進(jìn)行研究。小鼠于妊娠第7-11天多次腹腔注射苯達(dá)莫司汀，75mg/㎡(25mg/kg)及以上劑量導(dǎo)致吸收胎增加，112.5mg/㎡(37.5mg/kg)及以上劑量畸形率增加，結(jié)果與單次腹腔注射給藥類(lèi)似。大鼠于妊娠第4、7、9、11或13天時(shí)單次腹腔注射苯達(dá)莫司汀120mg/㎡(20mg/kg)及以上劑量，導(dǎo)致胚胎和胎仔死亡，表現(xiàn)為吸收胎增加和活胎減少，外部畸形[尾部、頭部和外部器官疝出(臍疝))和內(nèi)部畸形(腎積水和腦積水)顯著增加。致癌性：苯達(dá)莫司汀對(duì)小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯達(dá)莫司汀37.5mg/㎡/天(12.5mg/kg/天)、75mg/㎡/天(25mg/kg/天)連續(xù)4天，發(fā)生腹膜肉瘤；經(jīng)口給予苯達(dá)莫司汀187.5mg/㎡/天(62.5mg/kg/天)連續(xù)4天，發(fā)生乳腺癌和肺腺瘤。
【藥物過(guò)量】小鼠及大鼠靜脈注射鹽酸苯達(dá)莫司的半數(shù)致死量(LD50)為240mg/㎡。毒性反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、震顫、共濟(jì)失調(diào)、抽搐以及呼吸窘迫。所有臨床用藥經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的最大單次給藥劑量為280mg/㎡。采用該劑量治療的4例患者中，有3例于給藥后7～21天出現(xiàn)心電圖改變，認(rèn)為這些改變具有劑量限制性。這些變化包括QT間期延長(zhǎng)(1例患者)、竇性心動(dòng)過(guò)速(1例患者)、ST段和T波背離(2例患者)和左前分支傳導(dǎo)阻滯(1例患者)。所有患者的心肌酶譜及射血分?jǐn)?shù)均保持正常。目前尚無(wú)針對(duì)本品用藥過(guò)量的特異性解毒劑。用藥過(guò)量的處理方法應(yīng)包含一般性支持治療，例如監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)及心電圖。
【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：?jiǎn)未戊o脈輸注鹽酸苯達(dá)莫司汀后，通常于輸注結(jié)束時(shí)達(dá)到Cmax。未針對(duì)苯達(dá)莫司汀的比例化劑量反應(yīng)進(jìn)行研究。根據(jù)成人NHL患者中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)果，苯達(dá)莫司汀Cmax的升高將增加惡心的發(fā)生。分布：體外試驗(yàn)顯示，苯達(dá)莫司汀與人血清、血漿蛋白的結(jié)合率為94～96%，在1～50μg/ml時(shí)具有濃度依賴(lài)性。研究數(shù)據(jù)顯示，苯達(dá)莫司汀不太可能取代高蛋白結(jié)合藥物或?yàn)楦叩鞍捉Y(jié)合藥物所取代。在10～100μg/ml時(shí)，苯達(dá)莫司汀在人血中的全血/血藥濃度比為0.84～0.86，提示苯達(dá)莫司汀在人紅細(xì)胞中自由分布。在一項(xiàng)物料平衡研究中，血漿放射性水平比苯達(dá)莫司汀、γ-羥基苯達(dá)莫司汀(M3)和N-去甲基苯達(dá)莫司汀(M4)的血藥濃度持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。這表明存在苯達(dá)莫司汀衍生物(通過(guò)放射性同位素標(biāo)記檢測(cè))，可被迅速清除，比苯達(dá)莫司汀及其活性代謝物具有更長(zhǎng)的半衰期。苯達(dá)莫司汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)約為20～25L。總放射性的平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為50L，表明苯達(dá)莫司汀和總放射性均未廣泛分布于組織中。代謝：體外研究數(shù)據(jù)表明，苯達(dá)莫司汀主要經(jīng)水解單羥基(HP1)和二羥苯達(dá)莫司汀(HP2)代謝，生成細(xì)胞毒性很低的代謝物。苯達(dá)莫司汀經(jīng)CYP1A2主要形成兩種次要的活性代謝物M3和M4。但上述兩種代謝物的血藥濃度分別僅為母體化合物的1/10和1/100，提示細(xì)胞毒性主要是由苯達(dá)莫司汀引起。人體物料平衡研究結(jié)果確證，苯達(dá)莫司汀可通過(guò)水解、氧化和結(jié)合途徑被廣泛代謝。采用人肝臟微粒體進(jìn)行的體外研究表明，苯達(dá)莫司汀并不能對(duì)CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5產(chǎn)生抑制作用。在原始培養(yǎng)人肝細(xì)胞中苯達(dá)莫司汀不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶的代謝。排泄和消除：在癌癥患者中，靜脈輸注[14C]鹽酸苯達(dá)莫司汀后，總放射性的平均回收率約為劑量的76%。在尿液中回收了約50%，在糞便中回收了約25%。已確認(rèn)尿液排泄是苯達(dá)莫司汀相對(duì)次要的清除途徑，在尿液中以苯達(dá)莫司汀形式回收約3.3%，以M3和M4在形式回收不到1%，以HP2形式回收不到5%。苯達(dá)莫司汀的人體清除率約為700ml/分鐘。按120mg/㎡劑量，以1小時(shí)為輸液時(shí)間單次靜脈輸注苯達(dá)莫司汀后，患者的中位半衰期(t1/2)約為40分鐘。M3及M4的平均表觀終末清除t1/2分別約為3小時(shí)和30分鐘。按每個(gè)28天治療周期的第1天及第2天給藥的方案給予苯達(dá)莫司汀時(shí)，預(yù)期不會(huì)造成苯達(dá)莫司汀的血漿蓄積。腎臟損害：在接受120mg/㎡治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腎臟損害(肌酐清除率為30～80ml/分鐘，N=31)對(duì)苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。未在肌酐清除率＜30ml/分鐘的患者中開(kāi)展研究。應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度或中度腎臟損害的患者應(yīng)慎用。肌酐清除率＜40ml/分鐘的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。肝損傷：在接受120mg/㎡治療的患者中進(jìn)行的苯達(dá)莫司汀群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕度肝損傷(總膽紅素≤正常值上限，AST≥正常值上限～2.5倍正常值上限，和/或ALP≥正常值上限～5.0倍正常值上限，N=26)對(duì)苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。未就中度或重度肝損傷患者進(jìn)行研究。應(yīng)謹(jǐn)慎理解上述結(jié)果，伴有輕度肝損傷的患者應(yīng)慎用。中度(AST或ALT2.5～10倍正常值上限，總膽紅素1.5～3倍正常值上限)或重度(總膽紅素＞3倍正常值上限)肝損傷的患者不應(yīng)使用苯達(dá)莫司汀。年齡的影響：對(duì)31～84歲患者的苯達(dá)莫司汀暴露情況(以血藥濃度時(shí)間曲線下面積[AUC]以及峰濃度[Cmax]衡量)進(jìn)行了研究。在年齡＜65歲患者以及≥65歲患者之間，苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)(AUC和Cmax)沒(méi)有顯著差異。性別的影響：男性與女性患者之間的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)相似。種族的影響：尚不明確種族是否對(duì)苯達(dá)莫司汀的安全性和有效性產(chǎn)生影響。對(duì)15名以120mg/㎡劑量水平進(jìn)行靜脈輸注的中國(guó)受試者的苯達(dá)莫司汀藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行研究，實(shí)際輸注時(shí)間中位數(shù)為105分鐘(70～120分鐘)。整個(gè)輸注給藥期間，血漿苯達(dá)莫司汀濃度持續(xù)升高，在輸注中點(diǎn)和結(jié)束時(shí)達(dá)到最大值，隨后以多相方式下降。濃度-時(shí)間曲線和獲得的苯達(dá)莫司汀全身暴露量(平均血漿AUC0-∞)與非中國(guó)人群相當(dāng)。苯達(dá)莫司汀的平均血漿清除率為392ml/min/㎡，平均Vss為13.6L/㎡，表明苯達(dá)莫司汀的血漿清除率較高，并不會(huì)輕易分布至細(xì)胞外隙。亦觀察到M3和M4的循環(huán)水平，但濃度遠(yuǎn)低于母體苯達(dá)莫司汀。總體而言，中國(guó)患者中苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征與已知的苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)特征一致?；诮徊姹容^研究，按相同劑量給藥時(shí)，日本受試者(n=6)的平均暴露量較非日本受試者高40%。日本受試者接受本品治療時(shí)安全性以及療效方面的差異顯著性尚未確定。心臟電生理學(xué)：共53名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的患者在第1個(gè)治療周期的第1天，靜脈輸注劑量為375mg/㎡的利妥昔單抗，隨后靜脈輸注劑量為90mg/㎡/日的苯達(dá)莫司汀30分鐘，考察苯達(dá)莫司汀對(duì)QTc間期的影響。在輸注后1小時(shí)內(nèi)，未檢出平均變化大于20毫秒的情況。未評(píng)估1小時(shí)后對(duì)QT間期有延遲影響的可能性。
【貯藏】遮光，不超過(guò)25℃保存。
【生產(chǎn)廠家】揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【藥品上市許可持有人】揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20213967
【生產(chǎn)地址】江蘇省連云港市郁州南路369號(hào)
【藥品本位碼】86901749002815