• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】枸櫞酸托法替布片
• 【規(guī)格】5mg(規(guī)格待補充)
• 【主要成份】枸櫞酸托法替布。
• 【性狀】枸櫞酸托法替布片為白色圓形薄膜衣，除去包衣后顯白色至類白色。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤(MTX)反應(yīng)不佳的中至重度類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者。

• 【用法用量】類風濕關(guān)節(jié)炎，托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯(lián)合使用。托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次?？诜o藥，有無進食皆可。因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調(diào)整不建議在淋巴細胞絕對計數(shù)低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。出現(xiàn)淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議調(diào)整劑量或中斷治療如果患者發(fā)生嚴重感染，應(yīng)該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。
• 【注意事項】警告：嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成，嚴重感染 使用托法替布治療的患者發(fā)生可導致住院或死亡的嚴重感染的風險增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。如果發(fā)生嚴重感染，應(yīng)該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。報道的感染包括：●活動性結(jié)核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應(yīng)該進行潛伏性結(jié)核檢測。如果檢測結(jié)果呈陽性，則應(yīng)該在開始托法替布用藥之前開始結(jié)核的治療。●侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病?！窦毦?、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機會性病原體引起的感染。在慢性或復發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應(yīng)仔細考慮使用托法替布治療的風險和獲益。使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核檢測結(jié)果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結(jié)核感染。死亡 在50歲及以上具有至少一項心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中開展了一項大型、隨機、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。惡性腫瘤 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實體瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在類風濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。重大心血管不良事件 對于50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。血栓形成 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡。50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風險的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。 嚴重感染 在接受托法替布治療的患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。?。避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風險和獲益：患有慢性或復發(fā)性感染，曾有結(jié)核病接觸史 具有嚴重或機會性感染史，曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游，患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥，使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當?shù)目咕委?，并且對患者進行密切監(jiān)測。也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應(yīng)考慮淋巴細胞計數(shù)。結(jié)核病 開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。在具有潛伏性或活動性結(jié)核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風險因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結(jié)核治療是否適當。應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進行治療。病毒再激活 在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國患者中風險似乎更高。死亡 在一項大型、隨機、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風險。惡性腫瘤及淋巴增生性疾病 在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實體瘤。在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風險，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。在兩項 AS 的安慰劑對照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長達 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮膚癌 在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。重大心血管不良事件 在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風險。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個體患者的獲益與風險，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風險因素患者中。應(yīng)告知患者嚴重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。血栓形成 在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴重，部分導致死亡）。在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個心血管風險因素的類風濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。立即評估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。應(yīng)避免將托法替布用于血栓形成風險可能增加的患者。
• 【藥理毒理】藥理作用：枸櫞酸托法替布片是一種Janus激梅（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可傳導細胞膜上的細胞因子成生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導通路內(nèi)，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT),從而調(diào)節(jié)包括基因表達在內(nèi)的細胞內(nèi)活動。托法替布在JAK這一點對該信號轉(zhuǎn)導通路進行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3盒JAK2/JAK2組合酶的體外活性。IC50分別為406、56和1377nM。但特定JMK組合酶與治疔打效性的相關(guān)性又尚未明確。毒理研究：遺傳毐性：在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結(jié)果陽性，在沒有代謝酶存在時結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、人鼠微核試驗和人鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠中給予托法替布約人體最大推推薦劑量(MRHD)17倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天劑量AUC計），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴力水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計），未見對雌性大鼠生育力的影響。在約133倍MRHD的暴露水平（以口服1Omg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)與毒性試驗中，托法替布在約146MRHD（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平時出現(xiàn)致畸作用，外觀畸形和軟組織畸形分別表現(xiàn)為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失：股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；半中心胸椎椎體)。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期吸收，活胎數(shù)減少；平均胎仔體重下降。在約58倍MRHD的暴露水平上（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計）未見發(fā)育毒性。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，托法替布在約13倍MRHD（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平可見致畸作用，包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，著床后丟失增加。藥物暴露水平約3倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計）時，未見發(fā)與毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，在大約73倍MRHD的暴露水平（以口服50mg/kg/天劑量的AUC計），可見窩仔數(shù)減少，出生后生存期縮短以及幼仔體重下降。在約17倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平，未見F1代大鼠行為和學習、成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎仔數(shù)的影響。rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗中，托法替布約34倍MRHD（以口服200mg/kg/天劑量的AUC計）水平時未見致癌性。SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以MRHD的AUC計約42倍），可見良性睪丸間質(zhì)細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細胞瘤與人體的相關(guān)性風險尚未明確。猴39周毒理學試驗中，托法替布暴露水平約為MRHD的暴露水平（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。1倍MRHD的暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計）未觀察到淋巴瘤。
• 【藥代動力學】托法替布口服給藥后，在0.5-1小時內(nèi)達到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計。吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響。 分布：靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來不與α1酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄托法替布的清楚機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導，同時CYP2C19有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個代謝產(chǎn)物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。
• 【生產(chǎn)廠家】浙江施強制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】浙江施強制藥有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20254279
• 【生產(chǎn)地址】杭州市桐廬縣桐廬經(jīng)濟開發(fā)區(qū)興寧西路88號
• 【藥品本位碼】86904578000069

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