• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】西羅莫司口服溶液
• 【商品名/商標(biāo)】

  賽莫司/中美華東

• 【規(guī)格】50ml:50mg
• 【主要成份】本品的主要成份為西羅莫司?；瘜W(xué)名稱：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。
• 【性狀】賽莫司西羅莫司口服溶液為淡黃色至黃色的澄清粘稠液體。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。

• 【用法用量】建議西羅莫司口服溶液與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。首天負(fù)荷劑量單劑量6mg。2周內(nèi)2mg/天(出現(xiàn)不良反應(yīng)可減量)，2周后1-2mg/天。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的西羅莫司的代謝，因而不可用于稀釋西羅莫司口服溶液。建議服用環(huán)孢素口服溶液(微乳)和/或環(huán)孢素膠囊(微乳)4小時(shí)后服用西羅莫司口服溶液。劑量調(diào)整：年齡在13歲及以上但體重不超過(guò)40kg的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積，按1mg/m2/日，負(fù)荷量劑量應(yīng)調(diào)整至3mg/m2。 建議肝功能損害患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調(diào)整負(fù)荷劑量。未在嚴(yán)重肝功能損傷患者忠進(jìn)行西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)研究腎功能損害患者的劑量不需調(diào)整。血藥濃度監(jiān)測(cè)：大多數(shù)患者不需要進(jìn)行常規(guī)的治療藥物水平檢測(cè)。下列患者需監(jiān)測(cè)西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4和P糖蛋白誘導(dǎo)劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時(shí)服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用免疫測(cè)定法檢測(cè)的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/天組委9ng/ml，5mg/天組為17ng/ml。其他測(cè)定法所得結(jié)果與免疫測(cè)定法的結(jié)果可能有差異。稀釋和服法指導(dǎo)：應(yīng)使用口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器忠準(zhǔn)確量的本藥注入一裝有至少四分之一杯(約60ml)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其他液體，特別是西柚汁來(lái)稀釋)。充分?jǐn)嚢?，立即飲畢。另取水或橙汁至少二分之一?約120ml)，加至同一容器內(nèi)沖洗，并立即全部飲用。處置和棄置：由于本品不經(jīng)皮膚吸收，因而無(wú)特殊的注意事項(xiàng)。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應(yīng)用肥皂和水徹底清洗；用清潔水沖洗眼睛。
• 【不良反應(yīng)】據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：2mg/天和5mg/天兩個(gè)劑量組的不良反應(yīng)包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；2mg/天組，還有痤瘡；5mg/天組，則出現(xiàn)貧血、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少，。甘油三酯和膽固醇的升高級(jí)血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本要5mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、低鉀血癥，高脂血癥、發(fā)燒和腹瀉。第12個(gè)月時(shí)，常見的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組忠無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5mg/天的患者中，年末單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2mg/天的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。在良鄉(xiāng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。全身：腹脹、膿腫、腹水、蜂窩組織炎、寒戰(zhàn)、面部浮腫、感冒綜合征、全身浮腫、疝、感染、狀淋巴管瘤、不適、骨盆痛、腹膜炎、膿毒癥。心血管系統(tǒng)：心房纖顫、性心衰、出血、血溶量過(guò)多、低血壓、心悸、外周血管病、體位性低血壓、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、血栓性靜脈炎、血栓形成、血管舒張。消化系統(tǒng)：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。內(nèi)分泌系統(tǒng)：柯興綜合征、糖尿病、糖尿。血液和淋巴系統(tǒng)：瘀斑、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。代謝和營(yíng)養(yǎng)：酸中毒、堿性磷酸酶升高、血液尿素氮上升、肌酸磷酸激酶上升、脫水、愈合異常、高鈣血癥、高血糖、高磷酸鹽血癥、低鈣血癥、低血糖、低鎂血癥、低鈉血癥、乳酸脫氫酶升高、SGOT上升、體重減輕。骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過(guò)大、感覺遲鈍、壓力過(guò)低、失眠、神經(jīng)痛、感覺異常、嗜睡。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、竇炎。皮膚和附屬器官：真菌性皮炎、多毛、瘙癢、皮膚增生、皮膚潰瘍、多汗。感覺器官：視覺異常、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、耳聾、耳痛、中耳炎、耳鳴。泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱痛、排尿困難、血尿、腎盂積水、陽(yáng)痿、腎痛、腎小管壞死、夜尿、少尿、膿尿、陰囊腫大、睪丸疾病、腎毒癥、尿頻、尿失禁、尿潴留。其他不良反應(yīng)還包括：真菌、病毒及細(xì)菌感染、胰腺炎、血細(xì)胞減少癥、局限性肺炎、腎盂腎炎。間質(zhì)性肺?。航邮苊庖咭种浦委?包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無(wú)明確感染源的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾?。浑S著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。肝毒性：有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。愈合異常：已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂(比如傷口、血管、氣管、輸尿管、膽管等吻合口)。
• 【禁忌】禁用于多西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或西羅莫司口服溶液中任何成份過(guò)敏的患者。
• 【注意事項(xiàng)】警告：免疫抑制有可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤尤其是皮膚癌(見不良反應(yīng))。免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。西羅莫司僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。一般注意事項(xiàng):僅用于口服：囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥)，在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)考慮采取合適的術(shù)后治療方法以最大的限度減少這一并發(fā)癥。皮膚癌:免疫抑制增加了淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用西羅莫司治療的患者應(yīng)減少在陽(yáng)光和紫外線下接觸，可以通過(guò)穿防護(hù)衣，使用高保護(hù)系數(shù)的防曬用品來(lái)達(dá)到此目的。血脂:西羅莫司在腎移植患者中的使用，會(huì)發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高，因而在開始進(jìn)行包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療前，對(duì)已患有高血脂癥的患者應(yīng)仔細(xì)的權(quán)和利弊。所有服用西羅莫司的患者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查檢測(cè)高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的敢于治療，如節(jié)食、鍛煉和降脂藥物。橫紋肌溶解:在參加試驗(yàn)的患者中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對(duì)于同時(shí)服用西羅莫司和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)這橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這些藥品說(shuō)明書中所描述的其他不良反應(yīng)。腎功能：在進(jìn)行包括合并使用環(huán)孢素和西羅莫司口服溶液的免疫抑制維持治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)血清肌酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損害的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時(shí)，應(yīng)格外小心。預(yù)防性抗微生物治療：在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中、有卡氏肺囊蟲性肺炎病倒的報(bào)道。因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨噬細(xì)胞病毒(CMV)預(yù)防治療，特別是對(duì)CMV疾病易感的患者。接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者(見注意事項(xiàng))。在臨床試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過(guò)率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損害的藥物時(shí)應(yīng)小心(見注意事項(xiàng))。在臨床試驗(yàn)中，本藥與下列藥物同時(shí)給藥：各種劑型的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類。本藥與其他免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。關(guān)于肝移植—死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部分HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
• 【藥物相互作用】已知西羅莫司是細(xì)胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。環(huán)孢素微乳膠囊：在單劑量藥物—藥物相互作用試驗(yàn)中，24例健康志愿者同時(shí)或在服用環(huán)孢素300mg4小時(shí)候服用西羅莫司口服溶液10mg。在同事服用時(shí)，西羅莫司的平均Cmax和AUC分別比單獨(dú)服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨(dú)服用西羅莫司反別上升了37%和80%。當(dāng)同時(shí)或服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用西羅莫司口服溶液，環(huán)孢素的平均Cmax和AUCμ受明顯影響。但患者在腎移植后6各月內(nèi)，多劑量服用西羅莫司口服溶液(服用環(huán)孢素后4小時(shí))，環(huán)孢素的口服藥物清除率下降，需較小環(huán)孢素的劑量便足以維持環(huán)孢素的目標(biāo)濃度?；诃h(huán)孢素膠囊(微乳)的影響、建議應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液(微乳)和/或環(huán)孢素膠囊(微乳)后4小時(shí)，服用西羅莫司(見用法用量)。環(huán)孢素口服溶液：在一項(xiàng)多劑量試驗(yàn)(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5、1.5和3.0mg/m2/日服用，同時(shí)服用環(huán)孢素口服溶液1.25mg/kg/日，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加了67%-86%。西羅莫司谷濃度的個(gè)體間差異(變異系數(shù)CV%)為39.7-68.7%。多劑量西羅莫司對(duì)環(huán)孢素口服溶液的谷濃度無(wú)明顯影響，但CV%(85.9-165%)高于以前試驗(yàn)的值。環(huán)孢素口服溶液與環(huán)孢素微乳膠囊或口服溶液為非生物等效，因而不能互換使用。地爾硫卓：18例健康志愿者同時(shí)口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度。西羅莫司的Cmax、Tmax和AUC分別增加1.4、1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的藥代動(dòng)力學(xué)。如服用地爾硫卓，則應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。酮康唑：多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司口服溶液的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長(zhǎng)了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無(wú)變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12小時(shí)的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，故建議西羅莫司不應(yīng)與酮康唑同時(shí)服用。利福平：14例健康志愿者，多劑量服用利福平600mg/日，連續(xù)14日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應(yīng)考慮改用酶誘導(dǎo)作用較小的治療藥物。不需調(diào)整劑量即可同時(shí)服用的藥物：下列藥物在研究中未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。提供了每一藥物的試驗(yàn)方法概要。西羅莫司可與這些藥物同時(shí)使用，且無(wú)需調(diào)整劑量。阿昔洛韋：20例健康志愿者，服用阿昔洛韋200mg，每日一次，連續(xù)3日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液10mg。地高辛：24例健康志愿者，服用地高辛0.25mg，每日一次，連續(xù)8日，第8日服用單劑量西羅莫司口服溶液10mg。格列本脲：24例健康志愿者，單劑量服用格列本脲5mg和西羅莫司口服溶液10mg，西羅莫司不影響格列本脲的降血糖作用。硝苯啶：24例健康志愿者，單劑量服用硝苯地平60mg和西羅莫司口服溶液10mg。炔諾孕酮/炔雌醇：21例使用炔諾孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西羅莫司口服溶液2mg、連續(xù)7日。潑尼松龍：42例穩(wěn)定的腎移植患者，每日服用潑尼松龍5-20mg，且同時(shí)服用單或多劑量西羅莫司口服溶液0.5-5mg/m2，每12小時(shí)一次?；前芳谆悋f唑/甲氧芐氨嘧啶：15例腎移植患者，單劑量服用磺胺甲基異噁唑(400mg)/甲氧芐氨嘧啶(80mg)，同時(shí)每日口服西羅莫司8-25mg/m2。其它藥物相互作用：西羅莫司在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，并受小腸的腸細(xì)胞P糖蛋白藥物排出泵的反轉(zhuǎn)運(yùn)作用影響，因而西羅莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的藥物的影響。CYP3A4的抑制劑可使西羅莫司的代謝減慢，西羅莫司的血液水平上升。而CYP3A4的誘導(dǎo)劑則使西羅莫司的代謝加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要調(diào)整和監(jiān)測(cè)西羅莫司的劑量。西羅莫司與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑同時(shí)服用應(yīng)特別小心。可升高西羅莫司血藥濃度的藥物包括但不限于：鈣通道阻滯劑：尼卡地平、維拉帕米、地爾硫卓?？拐婢帲嚎嗣惯颉⒎颠颉⒁燎颠?、酮康唑。大環(huán)內(nèi)脂抗生素：克拉霉素、紅霉素、泰利霉素、三乙酰桃霉素。胃腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)藥：西沙必利、甲氧氯普胺。其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環(huán)孢素、達(dá)那唑(炔睪醇)、HIV-蛋白酶抑制劑(如：利托那韋、茚地那韋)。西柚汁：可降低西羅莫司水平的藥物包括但不限于：抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。抗生素：利福布汀、利福噴丁、利福平。草藥制劑：St.John'sWort(金絲桃屬perforatum，金絲桃素)。通過(guò)CYP3A4代謝的藥物或其它物質(zhì)與西羅莫司同時(shí)服用時(shí)應(yīng)格外小心。西柚汁可減緩CYP3A4對(duì)西羅莫司的代謝，故絕不可用以稀釋(見用法用量)。疫苗：免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應(yīng)。因而在西羅莫司治療期間，疫苗的效應(yīng)可能減小。應(yīng)避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、霍亂和TY21a傷寒。P—糖蛋白底物：西羅莫司是小腸中的P—糖蛋白(多種藥物排出泵)的一種底物，因此西羅莫司的吸收和消除可能會(huì)被那些影響P—糖蛋白的藥物所影響。實(shí)驗(yàn)室檢查：在下列患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血液西羅莫司水平：可能改變藥物代謝者，體重不超過(guò)40kg而年齡不小于13歲者和肝功能損傷者，以及同時(shí)服用有效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑者(見注意事項(xiàng)、藥物相互作用)。藥物—實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用：未進(jìn)行西羅莫司與常用的靈床實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用的試驗(yàn)。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在西羅莫司口服溶液的治療開始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用西羅莫司口服溶液的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可使用。哺乳期用藥：尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌、以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)、應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定終止哺乳還是終止用藥。
• 【老年患者用藥】未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整劑量。
• 【兒童用藥】西羅莫司口服溶液用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定，13歲以下兒科病人使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。
• 【藥理毒理】藥理作用：西羅莫司是一種免疫抑制劑，通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原和細(xì)胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的應(yīng)答反應(yīng)，而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。這一作用機(jī)制不同于其它免疫抑制劑。另外，西羅莫司也抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞內(nèi)，西羅莫司與親免疫因子FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合而形成免疫抑制性復(fù)合物。但該復(fù)合體并不影響神經(jīng)貯鈣蛋白的活性。該復(fù)合物可與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶蛋白(一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控激酶)結(jié)合并抑制其激活，從而抑制了細(xì)胞因子引發(fā)的T淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入到S期。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，西羅莫司可延長(zhǎng)同種異體移植物(腎臟、心臟、皮膚、胰島、小腸、胰十二指腸及骨髓)小鼠、大鼠、豬、和/或靈長(zhǎng)類的生存(期)；可逆轉(zhuǎn)心臟和腎臟同種異體移植大鼠的急性排異反應(yīng)。一些研究表明，在終止治療后，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是同種抗原特異性的。在嚙齒類動(dòng)物的自身免疫疾病模型上，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性Ⅰ型糖尿病、自身免疫性心肌炎、試驗(yàn)變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。毒理研究：遺傳毒性：體外細(xì)菌恢復(fù)突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞貪色提畸變實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴組織瘤細(xì)胞正向突變實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)小鼠微核實(shí)驗(yàn)中，西羅莫司均未顯示有遺傳毒性。生殖毒性：雌性大鼠給予西羅莫司的最高劑量達(dá)0.5mg/kg(按體表面積折算，為臨床劑量的1到3倍)，對(duì)其生育能力無(wú)影響；雄性大鼠給予2mg/kg西羅莫司(按體表面積折算，約為臨床劑量的4到11倍)，其結(jié)果對(duì)其生育率也無(wú)明顯影響。大鼠在0.65mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的1到3倍)，猴0.1mg/kg及其以上劑量(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)公務(wù)的睪丸重量減輕和/或組織學(xué)損傷(如管萎縮及管狀巨細(xì)胞)。雄性大鼠連續(xù)13周給予西羅莫司6mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的12到32倍)，出現(xiàn)精子數(shù)量下降，但在停藥后3個(gè)月后有所恢復(fù)。給予大鼠0.1mg/kg及其以上劑量時(shí)(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.2到0.5倍)，西羅莫司顯示有胚胎/胎仔毒性作用，表現(xiàn)為胎仔死亡體重降低(與骨骼骨化延遲有關(guān))。但尚無(wú)西羅莫司致畸作用的證據(jù)。與西羅莫司單獨(dú)之用相比，西羅莫司與環(huán)孢菌素合用出現(xiàn)大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母體毒性劑量0.05mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.3到0.5倍)時(shí)對(duì)家兔發(fā)育沒有影響：致癌性：一項(xiàng)為期86周，劑量0、12.5、25和60/6mg/kg/d(由于免疫抑制引發(fā)的繼發(fā)性感染，31周時(shí)，劑量由50降到6mg/kg/d)、(按體表面積折算，約為臨床劑量的16到135倍)的雄性小鼠研究中，各劑量組惡性淋巴瘤發(fā)生率比對(duì)照組的顯著升高。另一項(xiàng)小鼠研究中，西羅莫司劑量為0、1、3和6mg/kg(按體表面積折算，約為臨川劑量的3到16倍)時(shí)，肝細(xì)胞腺瘤和癌(雄性)的發(fā)生被認(rèn)為與西羅莫司有關(guān)。在為期104周，劑量0、0.05、0.1、0.2mg/kg/d組(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍)的大鼠研究中，0.2mg/kg/d組大鼠的睪丸腺瘤發(fā)生率顯著升高。
• 【藥物過(guò)量】未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可考參考文獻(xiàn)。
• 【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：在健康志愿者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。吸收：西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度(F)估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12mg/m2。 食物的影響：在22例健康志愿者中，高脂肪餐(1.88千卡，54.7%的脂肪)改變了西羅莫司口服溶液的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)增加了3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，西羅莫司口服溶液應(yīng)恒定地與或不與食物同服(見用法用量)。分布：在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)、表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±8L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。代謝：西羅莫司為細(xì)胞色素P450IIIA4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或水解被廣泛代謝。在全血中可檢測(cè)到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測(cè)到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。排泄：健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司口服溶液后、放射活性的大部分(91%)出現(xiàn)在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%)經(jīng)尿排泄。 腎移植患者中的藥代動(dòng)力學(xué)：腎移植患者，每日與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類同時(shí)服用西羅莫司口服溶液，各治療組間或各月間的所有藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±SD)：2mg/d劑量組為8.59±4.01,5mg/劑量組為17.3±7.4；與AUCτ，ss顯著相關(guān)(r2=0.96)。在多劑量試驗(yàn)中，無(wú)首劑負(fù)荷量，每日給藥2此，在連續(xù)6日達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負(fù)荷量，在多數(shù)患者中可在1日內(nèi)接近穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t1/2)的均值±SD估計(jì)約為62±16小時(shí)。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：肝功能損傷：西羅莫司口服溶液15mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分類為A型或B型或肝功能損傷、但無(wú)其它與之有關(guān)的全身性疾病的患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動(dòng)力學(xué)與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，肝功能損傷組的西羅莫司的AUC和半衰期的均值分別高出61%和43%，而CL/F/WT的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時(shí)，而肝功能損傷組則增至113±41小時(shí)。由Cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴(yán)重肝功能障礙的患者上的藥動(dòng)學(xué)尚不清楚。對(duì)于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調(diào)整劑量(見用法用量)。腎功能損傷：尚不清楚腎功能損傷對(duì)于西羅莫司的藥動(dòng)學(xué)的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。兒童：兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)如下(以血透或腹膜透析維持的穩(wěn)定的慢性腎衰兒科患者的西羅莫司藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，均值±SD，單劑量1,3,9,15mg/m2)：5-11歲年齡組(9人)：tmax：1.1±0.5h；半衰期：71±40h；CL/F/WT：580±450mL/h/kg。12-18歲年齡組(11人)：tmax：0.79±0.17h；半衰期：55±18h；CL/LF/WT：450±232Ml/h/kg。老年人：在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有足量的年齡超過(guò)65歲的患者，以測(cè)定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相異。35例年齡超過(guò)65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值，與年齡在18-65的成人人群(n=822)數(shù)值相近。性別：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12%；男性的半衰期明顯長(zhǎng)于女性，分別為72.3小時(shí)和61.3小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的這些差異不需按性別調(diào)整劑量。
• 【貯藏】瓶裝口服溶液應(yīng)避光保存與2-8℃的冰箱內(nèi)。藥瓶一旦開啟，藥物應(yīng)在1月內(nèi)用完。如不要，患者可將藥瓶置于室溫下(最高25℃)短期貯存(如數(shù)日，但最長(zhǎng)不超過(guò)30日)。藥物稀釋后應(yīng)立即服用。瓶裝西羅莫司口服溶液在冷藏時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生輕度渾濁。如有渾濁出現(xiàn)，可將本品置于室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現(xiàn)渾濁并不影響本品德質(zhì)量。
• 【有效期】暫定18個(gè)月。
• 【生產(chǎn)廠家】杭州中美華東制藥有限公司
• 【藥品上市許可持有人】杭州中美華東制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20051081
• 【生產(chǎn)地址】杭州市莫干山路866號(hào)祥符橋
• 【條形碼】6900233885099
• 【藥品本位碼】86904520000437

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