• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】西尼莫德片
• 【商品名/商標(biāo)】

  萬立能/Mayzent

• 【規(guī)格】0.25mg*12片
• 【主要成份】西尼莫德。
• 【性狀】萬立能西尼莫德片0.25mg：淺紅色，圓形，雙凸面斜邊薄膜衣片，一面嵌印諾華標(biāo)志，另一面印有“T”字樣。
• 【功能主治/適應(yīng)癥】

  適用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型疾病和活動性繼發(fā)進(jìn)展型疾病。

• 【用法用量】首次給藥前評估：CYP2C9基因型：開始西尼莫德治療之前應(yīng)當(dāng)先確定患者的CYP2C9基因型。對于攜帶CYP2C9*1*3或*2*3基因型的患者，建議進(jìn)行劑量調(diào)整。西尼莫德禁用于攜帶CYP2C9*3*3基因型的患者（參見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：評估最近一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。眼科評估：進(jìn)行眼科檢查，評估眼底，包括黃斑。心臟評估進(jìn)行心電圖檢查確定是否存在傳導(dǎo)異常，對于已存在心臟疾病的患者，建議由心臟專科醫(yī)生進(jìn)行評估并進(jìn)行首次給藥監(jiān)測（參見【注意事項(xiàng)】）。目前和既往用藥史：如果患者正在接受抗腫瘤、免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)治療，或既往有這些藥物的用藥史，在開始治療前應(yīng)考慮可能出現(xiàn)非預(yù)期累積的免疫抑制作用（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。疫苗接種：在西尼莫德治療開始之前，請檢測患者水痘帶狀皰疹病毒（VZV）抗體，抗體陰性患者建議在開始治療前，接種VZV疫苗（參見【注意事項(xiàng)】）。肝功能：獲得最近6個月的肝功能檢查結(jié)果，特別是轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平（參見【注意事項(xiàng)】）。推薦劑量：必須使用起始劑量包開始治療，每天早晨（空腹或進(jìn)食狀態(tài)下）服用一次推薦的每日劑量。CYP2C9*1*1或*1*2或*2*2基因型患者：滴定期持續(xù)5天，劑量滴定方案如下：第1天和第2天0.25mg每日一次，第3天0.5mg（2片0.25mg）每日一次，第4天0.75mg（3片0.25mg）每日一次，第5天1.25mg（5片0.25mg）每日一次，第6天達(dá)到并開始使用西尼莫德維持劑量。CYP2C9*2*3或*1*3基因型患者：滴定期持續(xù)4天，劑量滴定方案如下：第1天和第2天0.25mg每日一次，第3天0.5mg（2片0.25mg）每日一次，第4天0.75mg（3片0.25mg）每日一次，第5天達(dá)到并開始使用西尼莫德維持劑量（4片0.25mg）每日一次。表1達(dá)到維持劑量的劑量滴定方案：詳見紙質(zhì)說明書。如果在滴定期，滴定劑量漏服超過24小時，應(yīng)從第1天重新開始滴定。如果維持期漏服，應(yīng)在下一個預(yù)定時間服用處方劑量（劑量不應(yīng)加倍）。治療中斷后重新開始治療：如果西尼莫德維持治療連續(xù)中斷4個或以上日劑量，則需要使用新的起始劑量包，重新開始西尼莫德治療。因連續(xù)漏服3個日劑量導(dǎo)致的劑量中斷無需重新滴定，而應(yīng)當(dāng)按照維持劑量繼續(xù)治療。已有心臟疾病患者的首次給藥監(jiān)測：由于開始西尼莫德治療會導(dǎo)致心率（HR）下降，對于有竇性心動過緩[HR低于55次/分鐘（bpm）]、I度或II度[莫氏I型]房室（AV）傳導(dǎo)阻滯、有心肌梗死或心力衰竭史，如無禁忌癥（參見【禁忌】）的患者，建議進(jìn)行首次給藥6小時監(jiān)測。首次給藥6小時監(jiān)測：在具備適當(dāng)處理癥狀性心動過緩醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行西尼莫德首次給藥。首次給藥后6小時內(nèi)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心動過緩的體征和癥狀，每小時測量脈搏和血壓。對于這些患者，第1天觀察期結(jié)束時進(jìn)行ECG。6小時監(jiān)測后額外的監(jiān)測：如果6小時后存在以下異常（即使無癥狀），應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測直至異常消失：給藥后6小時心率低于45bpm；給藥后6小時的心率，是給藥后的最低值，提示對心臟的最大藥效學(xué)作用可能尚未達(dá)到；給藥后6小時ECG顯示新發(fā)生的II度或更高度的AV傳導(dǎo)阻滯。如果出現(xiàn)給藥后癥狀性心動過緩、緩慢型心律失?；騻鲗?dǎo)異常相關(guān)癥狀，或給藥后6小時ECG顯示新發(fā)生的II度或更高度AV傳導(dǎo)阻滯，或QTc≥500msec，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委?，開始持續(xù)ECG監(jiān)測。如果不需要藥物治療，繼續(xù)監(jiān)測至癥狀消失。如果需要藥物治療，繼續(xù)監(jiān)測過夜，在第二次給藥后重復(fù)6小時監(jiān)測。如果考慮對以下患者進(jìn)行西尼莫德治療，應(yīng)咨詢心臟病學(xué)專家以確定起始治療期間最合適的監(jiān)測策略（可能包括整夜監(jiān)測）：已有心臟和腦血管疾?。▍⒁姟咀⒁馐马?xiàng)】）；給藥前或6小時觀察期間QTc間期延長，或有QT延長的額外風(fēng)險(xiǎn)，或同時使用會延長QT的藥物并且已知有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速風(fēng)險(xiǎn)（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）；同時使用會減緩心率或AV傳導(dǎo)的藥物（見【藥物相互作用】）。
• 【不良反應(yīng)】以下嚴(yán)重不良反應(yīng)參見【注意事項(xiàng)】：感染；黃斑水腫；緩慢型心律失常和房室（AV）傳導(dǎo)阻滯；呼吸影響；肝損傷；血壓升高；胎兒風(fēng)險(xiǎn)；可逆性后部腦病綜合征；既往免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療的非預(yù)期累加免疫抑制作用；停用西尼莫德后嚴(yán)重的殘疾加重；停用西尼莫德后免疫系統(tǒng)影響。臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：臨床試驗(yàn)是在差異很大的條件下進(jìn)行的，因此一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比較，可能也無法反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。已有1737名MS患者接受西尼莫德2mg或更高劑量，每日一次治療。這些患者入組研究1（參見【臨床試驗(yàn)】）和在MS患者中進(jìn)行的一項(xiàng)2期安慰劑對照研究。在研究1中，西尼莫德治療組67%的患者，安慰劑組有59.0%的患者，完成研究的雙盲部分。不良事件導(dǎo)致西尼莫德治療組8.5%的患者和安慰劑組5.1%的患者中止治療。在研究1中接受西尼莫德治療的患者中，最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率至少10%）是頭痛、高血壓和轉(zhuǎn)氨酶升高。表2所列不良反應(yīng)是西尼莫德組患者中發(fā)生率至少5%及發(fā)生率比安慰劑組高≥1%的不良反應(yīng)。詳見紙質(zhì)說明書。以下不良反應(yīng)在西尼莫德治療組的發(fā)生率低于5%，但發(fā)生率至少比安慰劑組高1%：帶狀皰疹、淋巴細(xì)胞減少癥、癲癇發(fā)作、震顫、黃斑水腫、AV傳導(dǎo)阻滯（I度和II度）、乏力和肺功能降低（參見【注意事項(xiàng)】）。癲癇發(fā)作：在研究1中，西尼莫德治療組1.7%的患者和安慰劑組0.4%的患者報(bào)告癲癇發(fā)作。尚不清楚這些事件是受MS影響或者與西尼莫德有關(guān)，還是與這兩者都有關(guān)。呼吸影響：西尼莫德治療時觀察到1秒用力呼氣量（FEV1）出現(xiàn)劑量依賴性降低（參見【注意事項(xiàng)】）。血管事件：西尼莫德治療組3.0%的患者和安慰劑組2.6%的患者報(bào)告血管事件，包括缺血性卒中、肺栓塞和心肌梗死，其中一些為致命性事件。醫(yī)生和患者在整個治療期間應(yīng)該警惕血管事件的發(fā)生，即使之前沒有血管癥狀。應(yīng)告知患者血管事件導(dǎo)致的心臟或大腦缺血的癥狀，以及發(fā)生時應(yīng)采取的措施。惡性腫瘤：在研究1中接受西尼莫德治療的患者報(bào)告了惡性腫瘤，例如原位惡性黑素瘤和精原細(xì)胞瘤。在接受西尼莫德治療的患者中，基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一種S1P調(diào)節(jié)劑報(bào)告與皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（參見【注意事項(xiàng)】）。
• 【禁忌】已知對本品任何成份過敏的患者；CYP2C9*3*3基因型；在過去6個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死（MI）、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、需要住院的失代償性心力衰竭、紐約心臟協(xié)會III或IV級心力衰竭；有莫氏II度II型房室（AV）傳導(dǎo)阻滯、III度AV傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征，除非患者有運(yùn)行正常的起搏器。
• 【注意事項(xiàng)】感染：感染風(fēng)險(xiǎn)：西尼莫德引起外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)劑量依賴性降低至基線值的20-30%，這是由于淋巴組織中淋巴細(xì)胞的可逆性隔離所致。因此，西尼莫德可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，其中一些為嚴(yán)重性感染。使用西尼莫德時曾發(fā)生危及生命和罕見的致命感染。在研究1中，西尼莫德治療組與安慰劑組總體感染發(fā)生率相似（分別為49.0%和49.1%）。但是，帶狀皰疹、皰疹感染、支氣管炎、鼻竇炎、上呼吸道感染和真菌性皮膚感染在西尼莫德治療的患者中更常見。在研究1中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為西尼莫德治療組2.9%，安慰劑組2.5%。開始西尼莫德治療之前，應(yīng)評估近期（最近6個月內(nèi)或終止既往治療之后）全血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。有重度活動性感染的患者在感染消退之前不應(yīng)開始西尼莫德治療。由于停止西尼莫德治療后殘留的藥效學(xué)反應(yīng)（如降低外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）仍可能持續(xù)3-4周，在這期間應(yīng)當(dāng)始終監(jiān)測感染。對于治療中出現(xiàn)感染癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)采取有效的診療措施。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，應(yīng)考慮暫停西尼莫德治療。隱球菌感染：另一種鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑報(bào)道過致命的隱球菌腦膜炎（CM）和播散性隱球菌感染病例。使用西尼莫德時也發(fā)生過罕見的CM病例。醫(yī)生應(yīng)該警惕CM的臨床癥狀或體征。如果患者的癥狀或體征符合隱球菌感染，應(yīng)該立即進(jìn)行診斷評估和治療。應(yīng)該暫停西尼莫德治療直至排除隱球菌感染。如果診斷為CM，給予適當(dāng)?shù)闹委煛０捳畈《靖腥荆何髂崮麻_發(fā)項(xiàng)目中報(bào)道過皰疹病毒感染病例（包括一例VZV感染再激活導(dǎo)致的水痘-帶狀皰疹腦膜炎）。在研究1中，皰疹感染的發(fā)生率為西尼莫德治療組4.6%，安慰劑組3.0%。在研究1中報(bào)告帶狀皰疹感染的發(fā)生率增加，其中西尼莫德治療組2.5%，安慰劑組0.7%。進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。哼M(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）是JC病毒（JCV）導(dǎo)致的腦部機(jī)會性病毒感染，一般只見于免疫力受損的患者，通常導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。PML相關(guān)的典型癥狀多樣，在幾天至幾周內(nèi)進(jìn)展，包括一側(cè)身體進(jìn)行性無力或肢體笨拙、視力障礙以及思維、記憶和定向力變化，導(dǎo)致意識模糊和人格改變。在西尼莫德開發(fā)項(xiàng)目中沒有患者報(bào)告PML，但是在接受S1P受體調(diào)節(jié)劑和其他多發(fā)性硬化（MS）治療的患者中曾經(jīng)報(bào)道PML，與一些風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)（例如免疫力受損的患者、多種免疫抑制劑治療）。醫(yī)生應(yīng)該警惕可能提示PML的臨床癥狀或MRI異常。MRI異?？赡艹霈F(xiàn)在臨床體征或癥狀之前。如果懷疑PML，應(yīng)該暫停西尼莫德治療直至排除PML。既往或伴隨抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療：合并給予抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療（包括皮質(zhì)激素）時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些治療有增加免疫系統(tǒng)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（參見【藥物相互作用】）。疫苗接種：如果患者沒有醫(yī)療保健專業(yè)人員確認(rèn)的水痘史，或者沒有病歷記錄接受過全程抗VZV接種，則應(yīng)該在開始西尼莫德治療之前進(jìn)行抗VZV抗體檢測。對于抗體陰性的患者，建議在開始西尼莫德治療之前全程接種水痘疫苗，并延后4周再開始西尼莫德治療，使疫苗完全發(fā)揮作用?；颊咴诜梦髂崮缕陂g以及停止西尼莫德治療后4周內(nèi)不應(yīng)接種減毒活疫苗（參見【藥物相互作用】）。如果在西尼莫德服藥期間接種疫苗，疫苗效果可能會減低。黃斑水腫：西尼莫德治療組1.8%的患者和安慰劑組0.2%的患者報(bào)告黃斑水腫。大多數(shù)事件發(fā)生在治療開始后的前4個月。建議所有患者在開始治療前和使用西尼莫德期間出現(xiàn)視力變化時進(jìn)行眼科檢查，包括眼底、黃斑檢查。尚未評估黃斑水腫患者繼續(xù)西尼莫德治療后的情況。應(yīng)考慮個體患者的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)后再決定是否停用西尼莫德。有葡萄膜炎或糖尿病史的患者中的黃斑水腫有葡萄膜炎史的患者和糖尿病患者在西尼莫德治療期間發(fā)生黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)增加。在有葡萄膜炎史的MS患者中，黃斑水腫的發(fā)生率也增加。根據(jù)在接受所有劑量西尼莫德的成人患者中獲得的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，在有葡萄膜炎或糖尿病史的MS患者中，黃斑水腫的發(fā)生率約為10%，在沒有這些病史的患者中為2%。除了治療前眼底檢查（包括黃斑），有糖尿病或葡萄膜炎史的MS患者還應(yīng)該定期接受隨訪檢查。緩慢型心律失常和房室傳導(dǎo)延遲：由于開始西尼莫德治療會導(dǎo)致心率一過性減慢和房室傳導(dǎo)延遲，應(yīng)該采用劑量滴定計(jì)劃達(dá)到西尼莫德的維持劑量（參見【用法用量】）。沒有在以下患者中研究西尼莫德：在過去6個月發(fā)生心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或需要住院的失代償性心力衰竭紐約心臟協(xié)會II-IV級心力衰竭心臟傳導(dǎo)異常或心律紊亂（包括完全性左束支阻滯、竇性停搏或竇房傳導(dǎo)阻滯）、癥狀性心動過緩、病竇綜合征、莫氏II度II型AV傳導(dǎo)阻滯或更高度的AV傳導(dǎo)阻滯（病史或篩選時觀察到），除非患者有運(yùn)行正常的起搏器。顯著QT延長（QTc大于500msec）需要Ia類或III類抗心律失常藥物治療的心律失常（參見【藥物相互作用】）。心率減慢：第1天，西尼莫德第一劑滴定劑量給藥后1小時內(nèi)開始出現(xiàn)心率減慢，大約3-4小時減至當(dāng)天最慢。后續(xù)幾天繼續(xù)上調(diào)劑量，可見心率進(jìn)一步減慢，第5-6天相比第1天基線值的差距最大。在第1天觀察到每日給藥后平均每小時絕對心率減慢的最大值，脈搏平均減慢5-6bpm。后續(xù)幾天，給藥后心率減慢不明顯。繼續(xù)給藥，第6天后心率開始上升，并在給藥開始后10天內(nèi)達(dá)到安慰劑水平。在研究1中，西尼莫德治療組4.4%的患者和安慰劑組2.9%的患者發(fā)生心動過緩。發(fā)生心動過緩的患者一般沒有癥狀。極少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀，包括頭暈或疲乏，這些癥狀在無干預(yù)的情況下24小時內(nèi)消退（參見【不良反應(yīng)】）。很少觀察到心率低于40bpm。房室傳導(dǎo)阻滯：開始西尼莫德治療導(dǎo)致一過性房室傳導(dǎo)阻滯，其時間模式與劑量滴定期間心率減緩的時間模式相似。AV傳導(dǎo)阻滯在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為I度AV傳導(dǎo)阻滯（ECG上可見PR間期延長），見于研究1中西尼莫德治療組5.1%的患者和安慰劑組1.9%的患者。臨床試驗(yàn)顯示，開始西尼莫德治療時出現(xiàn)II度AV傳導(dǎo)阻滯（通常為莫氏I型，即文氏）的患者不到1.7%。傳導(dǎo)異常一般為一過性、無癥狀，在24小時內(nèi)消退，很少需要阿托品治療，無需停止西尼莫德治療。如果考慮西尼莫德治療，以下患者應(yīng)該咨詢心臟病學(xué)專家：顯著QT延長（QTc大于500msec）的患者；需要Ia類或III類抗心律失常藥物治療的心律失?；颊撸▍⒁姟舅幬锵嗷プ饔谩浚挥腥毖孕呐K病、心力衰竭、心臟停搏、心肌梗死病史、腦血管疾病和未控制的高血壓的患者；有II度莫氏II型或更高度的AV傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征或竇房心臟傳導(dǎo)阻滯的患者。關(guān)于起始治療的建議：獲得所有患者的ECG以確定是否存在已有的傳導(dǎo)異常。對于所有患者，建議在開始西尼莫德治療時采用劑量滴定以幫助減少心臟影響（參見【用法用量】）。對于有竇性心動過緩（HR＜55bpm）、I度或II度[莫氏I型]AV傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死或心力衰竭病史，如無禁忌癥的患者，建議對這些患者進(jìn)行ECG檢查和首次給藥監(jiān)測（參見【用法用量】和【禁忌】）。由于有心臟停搏史、腦血管疾病、未控制的高血壓或重度未治療的睡眠呼吸暫停的患者可能無法耐受顯著的心動過緩，不建議這些患者使用西尼莫德。如果考慮治療，應(yīng)該在開始治療前咨詢心臟病學(xué)專家，以確定最合適的監(jiān)測策略。在有反復(fù)暈厥或癥狀性心動過緩史的患者中，西尼莫德的使用應(yīng)該基于總體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估。如果考慮治療，應(yīng)該在開始治療前咨詢心臟病學(xué)專家，以確定最合適的監(jiān)測策略。在同時接受會減緩心率的藥物（例如β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及可能減緩心率的其他藥物，如伊伐布雷定和地高辛）治療的患者中使用西尼莫德的經(jīng)驗(yàn)有限。在開始西尼莫德治療時同時使用這些藥物可能導(dǎo)致重度心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。?對于接受穩(wěn)定劑量β受體阻滯劑的患者，在添加西尼莫德治療之前應(yīng)當(dāng)參考靜息心率。如果長期β受體阻滯劑治療背景下靜息心率＞50bpm，則可以添加西尼莫德治療。如果靜息心率≤50bpm，應(yīng)中斷β受體阻滯劑治療，直至基線心率＞50bpm。然后可以開始西尼莫德治療，而在西尼莫德滴定至目標(biāo)維持劑量后就可以重新開始β受體阻滯劑治療（參見【藥物相互作用】）。?對于使用其他會減慢心率的藥物的患者，由于對心率可能有累加影響，一般在咨詢心臟病學(xué)專家前不應(yīng)開始西尼莫德治療（參見【用法用量】和【藥物相互作用】）。起始治療期間漏服劑量和中斷后重新開始治療：如果漏服一劑滴定劑量或維持治療期間連續(xù)漏服4天或以上日劑量，應(yīng)當(dāng)重新從第1天開始劑量滴定，并遵循滴定監(jiān)測建議（參見【用法用量】）。呼吸影響：在西尼莫德治療的患者中，早在治療開始后3個月觀察到絕對1秒用力呼氣量（FEV1）劑量依賴性下降。在一項(xiàng)成人患者的安慰劑對照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，2年后絕對FEV1較基線下降88mL（95%CI：139，37）。2年后預(yù)測FEV1百分比在西尼莫德治療組與安慰劑組之間的平均差異是2.8%（95%CI：-4.5，-1.0）。沒有足夠的信息可用于確定藥物停用后FEV1下降的可逆性。在研究1中，5例患者因?yàn)榉喂δ軝z測結(jié)果下降停用西尼莫德。在伴有輕度至中度哮喘和慢性阻塞性肺病的MS患者中評估了西尼莫德，該亞組的FEV1變化與總體人群相似。如果有臨床指征，西尼莫德治療期間應(yīng)該進(jìn)行呼吸功能的呼吸肺活量測定監(jiān)測。肝損傷：西尼莫德治療的患者可能發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高。開始西尼莫德治療之前應(yīng)該評估近期（最近6個月內(nèi)）轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。在研究1中，西尼莫德治療組10.1%的患者和安慰劑組3.7%的患者觀察到轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，主要是由于轉(zhuǎn)氨酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST/GGT））升高。在研究1中，西尼莫德治療組分別有5.6%和1.4%的患者，安慰劑組分別有1.5%和0.5%的患者，ALT或AST升高至正常值上限（ULN）的3倍和5倍。西尼莫德治療的患者ALT或AST升高至ULN的8倍和10倍（分別為0.5%和0.2%），安慰劑組沒有。大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高事件發(fā)生在開始治療后6個月內(nèi)。ALT水平在停用西尼莫德后大約一個月內(nèi)恢復(fù)正常。在臨床試驗(yàn)中，如果升高超過3倍且患者出現(xiàn)肝功能障礙相關(guān)的癥狀，則停用西尼莫德。如果患者在治療過程中出現(xiàn)提示肝功能障礙的癥狀，比如原因不明的惡心、嘔吐、腹痛、疲乏、厭食、皮疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多或黃疸和/或尿色加深，應(yīng)檢查肝功能。如果確認(rèn)出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，則應(yīng)停用西尼莫德。雖然沒有數(shù)據(jù)支持既存肝臟疾病的患者在服用西尼莫德期間出現(xiàn)肝功能檢查異常的風(fēng)險(xiǎn)更高，但有嚴(yán)重肝臟疾病史的患者在使用西尼莫德時應(yīng)謹(jǐn)慎。皮膚惡性腫瘤：使用S1P調(diào)節(jié)劑治療的患者發(fā)生皮膚惡性腫瘤（包括基底細(xì)胞癌（BCC）、鱗狀細(xì)胞癌（SCC）和黑色素瘤）的風(fēng)險(xiǎn)增加。使用西尼莫德治療與BCC和SCC的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在研究1中，西尼莫德治療的患者BCC發(fā)生率為1.1%，SCC發(fā)生率為0.2%。在接受西尼莫德治療的患者和接受另一種S1P調(diào)節(jié)劑治療的患者中，也報(bào)告了其他皮膚惡性腫瘤病例，包括黑色素瘤（參見【不良反應(yīng)】）。建議對所有患者在開始治療時，以及治療后定期進(jìn)行皮膚檢查，特別是有皮膚癌危險(xiǎn)因素的患者。建議提供者和患者監(jiān)測可疑的皮膚病變。如觀察到可疑的皮膚病變，應(yīng)立即進(jìn)行評估。對皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)通過防護(hù)服和使用防護(hù)系數(shù)高的防曬霜減少陽光和紫外線（UV）的暴露。西尼莫德治療的患者不應(yīng)同時接受UV-B輻射光療或PUVA光化學(xué)療法。血壓升高：在研究1中，與安慰劑相比，西尼莫德治療的患者收縮壓大約平均升高3mmHg，舒張壓升高1.2mmHg，在治療開始后1個月左右首次檢測到，繼續(xù)治療時持續(xù)存在。西尼莫德治療組12.5%的患者和安慰劑治療組9.2%的患者報(bào)告高血壓為不良反應(yīng)。西尼莫德治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血壓并適當(dāng)處理。胎兒風(fēng)險(xiǎn)：根據(jù)動物研究，西尼莫德可能導(dǎo)致胎兒損害。由于從體內(nèi)消除西尼莫德大約需要10天，有生育能力的女性應(yīng)該在西尼莫德治療期間和停止治療后10天內(nèi)采取有效的避孕措施以避免妊娠。可逆性后部腦病綜合征：在接受鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑的患者中報(bào)告罕見的可逆性后部腦病綜合征（PRES）病例。在西尼莫德開發(fā)項(xiàng)目中，沒有患者沒有報(bào)告此類事件。但是，如果西尼莫德治療的患者出現(xiàn)任何非預(yù)期的神經(jīng)系統(tǒng)或精神病學(xué)癥狀/體征（例如認(rèn)知缺陷、行為改變、大腦皮層視覺障礙或任何其他神經(jīng)系統(tǒng)大腦皮層癥狀/體征）、任何提示顱內(nèi)壓升高的癥狀/體征或神經(jīng)功能惡化加速，醫(yī)生應(yīng)該立即安排全面的體格檢查和神經(jīng)病學(xué)檢查，并且應(yīng)該考慮行MRI。PRES的癥狀通?？赡?，但可能演變?yōu)槿毖宰渲谢蚰X出血。延誤診治可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。如果懷疑PRES，應(yīng)該停用西尼莫德。既往免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療的非預(yù)期累加免疫抑制作用：從具有長期免疫抑制或調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)為西尼莫德時，必須考慮這些藥物的半衰期和作用機(jī)制，以避免非預(yù)期累加免疫抑制作用，同時盡可能降低疾病再激活的風(fēng)險(xiǎn)。不建議在停用阿侖單抗后開始使用西尼莫德（參見【藥物相互作用】）。停用西尼莫德后嚴(yán)重的殘疾加重：停用S1P受體調(diào)節(jié)劑后，很少有報(bào)道疾病嚴(yán)重惡化，包括疾病反彈。停止西尼莫德治療后應(yīng)該考慮嚴(yán)重疾病惡化的可能性。西尼莫德停用后，應(yīng)該觀察患者是否出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾加重，必要時應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)闹委?。停用西尼莫德后免疫系統(tǒng)影響：停止西尼莫德治療后10天內(nèi)，血液中仍然有西尼莫德。在這個間期開始其他治療將導(dǎo)致同時暴露于西尼莫德。90%的患者在停止治療后10天內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常范圍，但是由于殘留的藥效學(xué)反應(yīng)，外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能會持續(xù)到末次給藥后3-4周。在這期間使用免疫抑制劑可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的累加效應(yīng)，故而在末次西尼莫德給藥后3-4周內(nèi)應(yīng)謹(jǐn)慎用藥（參見【藥物相互作用】）。
• 【藥物相互作用】抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療：尚未研究西尼莫德與抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法聯(lián)合治療的情況。如果進(jìn)行聯(lián)合治療，在治療期間以及停用以上任一藥物后幾周內(nèi)有累加免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎（參見【注意事項(xiàng)】）。從免疫作用持續(xù)較長的藥物轉(zhuǎn)換治療時，必須考慮這些藥物的半衰期和作用機(jī)制，以避免非預(yù)期累加免疫抑制作用（參見【注意事項(xiàng)】）。鑒于阿侖單抗的免疫抑制反應(yīng)的特征和持續(xù)時間，不建議在停用阿侖單抗后開始使用西尼莫德。西尼莫德通?？稍谕Ｓ忙赂蓴_素或醋酸格拉替雷后立即開始使用?？剐穆墒СＫ幬?、延長QT間期藥物及降低心率的藥物：尚未在使用延長QT間期藥物的患者中研究西尼莫德。在心動過緩患者中，Ia類（例如奎尼丁、普魯卡因胺）和III類（例如胺碘酮、索他洛爾）抗心律失常藥物有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速病例。如果考慮西尼莫德治療，應(yīng)該咨詢心臟病學(xué)專家。由于可能對心率造成累加效應(yīng)，接受已知可致心律失常特性的QT間期延長藥物、降低心率的鈣離子通道阻滯劑（例如維拉帕米、地爾硫卓）或可能降低心率的其他藥物（例如伊伐布雷定、地高辛）治療的患者一般不應(yīng)合用西尼莫德（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。如果考慮西尼莫德治療，應(yīng)就換用非降低心率藥物問題或起始治療的適當(dāng)監(jiān)測問題咨詢心臟病專家，并治療開始時適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。β受體阻滯劑：接受β受體阻滯劑的患者開始使用西尼莫德時需謹(jǐn)慎，因?yàn)闀a(chǎn)生降低心率的累加效應(yīng)；開始使用西尼莫德前可能需要暫時中斷β受體阻滯劑治療（參見【注意事項(xiàng)】）。接受穩(wěn)定劑量西尼莫德的患者可開始β受體阻滯劑治療。疫苗接種：西尼莫德治療期間以及治療后一個月內(nèi)接種疫苗可能不太有效（參見【注意事項(xiàng)】）。使用減毒活疫苗可能有感染風(fēng)險(xiǎn)，故而在西尼莫德治療期間以及治療停止后4周內(nèi)不應(yīng)該使用減毒活疫苗（參見【注意事項(xiàng)】）。CYP2C9和CYP3A4抑制劑：中效CYP2C9抑制劑和中效或強(qiáng)效CYP3A4抑制劑會使西尼莫德暴露量顯著增加，因此不建議西尼莫德與中效CYP2C9和中效或強(qiáng)效CYP3A4抑制的藥物合用。這種合用藥物方案可能包括中效CYP2C9/CYP3A4雙重抑制劑（例如氟康唑）或中效CYP2C9抑制劑聯(lián)合另外的中效或強(qiáng)CYP3A4抑制劑。西尼莫德與中效CYP2C9抑制劑合用時需謹(jǐn)慎。CYP2C9和CYP3A4誘導(dǎo)劑中效CYP2C9誘導(dǎo)劑和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑會使西尼莫德暴露量顯著下降，對于所有患者都不建議西尼莫德與中效CYP2C9和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。這種合用藥物方案可能包括中效CYP2C9/強(qiáng)效CYP3A4雙重誘導(dǎo)劑（例如利福平或卡馬西平）或中效CYP2C9誘導(dǎo)劑聯(lián)合另外的強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑。西尼莫德與中效CYP2C9誘導(dǎo)劑合用時需謹(jǐn)慎。對于攜帶CYP2C9*1/*3和*2/*3基因型的患者，不建議西尼莫德與中效（例如莫達(dá)非尼、依法韋侖）或強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：目前尚無妊娠婦女使用西尼莫德的數(shù)據(jù)，不能確定本品是否有導(dǎo)致不良發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)動物研究數(shù)據(jù)及其作用機(jī)制，妊娠婦女服用西尼莫德可導(dǎo)致胎兒傷害。妊娠大鼠和家兔生殖發(fā)育研究顯示，西尼莫德誘發(fā)了大鼠和家兔中的胚胎毒性和胎仔毒性以及大鼠中的致畸性。大鼠和家兔產(chǎn)前暴露于西尼莫德（起始劑量為人類最高推薦劑量2mg/日下暴露量的2倍）后觀察到大鼠中著床后流產(chǎn)和胎仔畸形（外形、泌尿生殖器和骨骼畸形）發(fā)生率增加，以及家兔中胎仔死亡、流產(chǎn)和胎仔畸形（骨骼和內(nèi)臟畸形）發(fā)生率增加。如果女性患者在妊娠期使用西尼莫德或在服用本品期間受孕，應(yīng)提醒其對胎兒有潛在風(fēng)險(xiǎn)。對于已經(jīng)妊娠或計(jì)劃受孕的女性，只有在潛在獲益超過對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時才應(yīng)考慮使用西尼莫德。美國、加拿大、主要EU國家和南美國家的流行病學(xué)研究證明，MS人群中的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相似。美國MS人群中在自然流產(chǎn)和死胎方面的背景風(fēng)險(xiǎn)與美國一般人群相似。哺乳期：尚不清楚西尼莫德是否會分泌到人乳汁中，目前尚無數(shù)據(jù)表明西尼莫德影響哺乳期幼兒或產(chǎn)乳。在哺乳期大鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示西尼莫德和/或其代謝物在乳汁中分泌。應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處，母親對西尼莫德的臨床需求以及西尼莫德或母體基礎(chǔ)病癥對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。有生育能力的女性和男性：開始西尼莫德治療前，應(yīng)告知有生育能力的女性可能對胎兒有嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，在西尼莫德治療期間需要采取有效的避孕措施。由于停止治療后化合物從體內(nèi)消除大約需要10天，對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能持續(xù)，女性在此期間應(yīng)該采取有效的避孕（參見【注意事項(xiàng)】）。
• 【老年患者用藥】西尼莫德臨床研究未納入足夠數(shù)量的≥65歲受試者，尚不能確定他們與年輕受試者的反應(yīng)是否不同。報(bào)告的其他臨床經(jīng)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)老年人與年輕患者之間的反應(yīng)差異。一般來說，考慮到肝功能、腎功能或心臟功能下降以及伴隨疾病或其他藥物治療的頻率增加，應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇老年患者的劑量。
• 【兒童用藥】兒童患者的安全有效性尚未建立。
• 【藥理毒理】藥理作用：西尼莫德是一種鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，與S1P受體亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5）高親和力結(jié)合。西尼莫德阻止淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)外排，減少外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)量。西尼莫德治療多發(fā)性硬化的作用機(jī)制尚不清楚，但可能與減少淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移有關(guān)。毒理作用：遺傳毒性：西尼莫德Ames試驗(yàn)、體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠從交配前4周至交配期間經(jīng)口給予西尼莫德2、20、200mg/kg，與未給藥雌性大鼠交配，所有劑量組交配前間隔時間均有劑量相關(guān)性延長，高劑量組著床數(shù)減少、著床前丟失增加、存活胎仔數(shù)減少，對生育力無不良影響的較高劑量為20mg/kg，按體表面積折算，約相當(dāng)于人推薦劑量（RHD）2mg/天的100倍；雌性大鼠從交配前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予西尼莫德0.1、0.3、1mg/kg，未見對雌性生育力的影響，高劑量下血漿暴露量（AUC）約相當(dāng)于RHD下人體暴露量的16倍。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，于器官發(fā)生期給予西尼莫德1、5、40mg/kg，高、中劑量組著床后全部丟失，僅低劑量組可獲得胎仔進(jìn)行評估，該劑量下著床后丟失和胎仔畸形（內(nèi)臟和骨骼畸形）增加，未確定大鼠胚胎-胚胎發(fā)育的無不良影響劑量，低劑量下血漿暴露量（AUC）約相當(dāng)于RHD下人體暴露量的18倍。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予西尼莫德0.1、1、5mg/kg，高、中劑量可引起胚胎致死性和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加，對胚胎-胎仔發(fā)育的無不良影響劑量（0.1mg/kg）下的血漿暴露（AUC）低于RHD下的人體暴露量。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予西尼莫德0.05、0.15、0.5mg/kg，高、中劑量可引起子代死亡率增加、體重下降和性成熟延遲，所有劑量下均觀察到畸形增加，未確定大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無不良影響劑量。按體表面積折算，低劑量（0.05mg/kg）低于RHD。致癌性：在小鼠和大鼠上進(jìn)行了灌胃給藥2年長期致癌性試驗(yàn)。小鼠給藥劑量為2、8、25mg/kg/天，所有劑量組雌性小鼠惡性淋巴瘤發(fā)生率升高，所有劑量組雄性和雌性小鼠血管肉瘤以及血管瘤和血管肉瘤合并發(fā)生率升高，按體表面積折算，低劑量2mg/kg/天約相當(dāng)于RHD的5倍。大鼠給藥劑量為雄性10、30、90mg/kg/天，雌性3、10、30mg/kg/天，高劑量組雄性大鼠觀察到甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤以及濾泡細(xì)胞腺瘤和癌合并發(fā)生率升高，這些結(jié)果被認(rèn)為是繼發(fā)于大鼠肝酶誘導(dǎo)并與人類無關(guān)。高劑量下血漿暴露量（AUC）約相當(dāng)于RHD下人體暴露量的200倍。
• 【藥物過量】在西尼莫德用藥過量的患者中，必須觀察心動過緩的體征和癥狀，可能包括整夜監(jiān)測。需要定期測量脈率和血壓，并且應(yīng)該進(jìn)行ECG（參見【注意事項(xiàng)】）。西尼莫德沒有特效解毒劑。透析和血漿置換都無法有效清除體內(nèi)的西尼莫德。西尼莫德引起的心率下降可以通過阿托品或異丙腎上腺素逆轉(zhuǎn)。
• 【藥代動力學(xué)】【臨床藥理】西尼莫德0.3mg至20mg每日一次多次給藥后，西尼莫德濃度與劑量成比例增加。每日一次給藥大約6天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，穩(wěn)態(tài)濃度大約是初次給藥的2-3倍。采用滴定方案在治療6天后達(dá)到西尼莫德的臨床治療劑量2mg，再繼續(xù)給藥4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。吸收：口服西尼莫德速釋劑型的Tmax大約4小時（范圍：3-8小時）達(dá)到最大血漿濃度（Cmax）。西尼莫德的吸收廣泛，為≥70%。西尼莫德的絕對口服生物利用度約為84%。西尼莫德2mg每日一次給藥10天以上，平均Cmax30.4ng/mL，平均AUCtau558h*ng/mL。進(jìn)食會導(dǎo)致吸收延遲，Tmax中位數(shù)增加2-3個小時。食物攝入對全身暴露量（Cmax和AUC）沒有影響。因此，飯前飯后服用皆可。分布：西尼莫德的平均分布容積124L。在人體血漿中約為68%。動物研究顯示西尼莫德很容易穿過血腦屏障。健康受試者和肝腎功能損害患者中的蛋白結(jié)合率均＞99.9%。代謝：西尼莫德代謝廣泛，主要經(jīng)CYP2C9代謝（79.3%），其次是CYP3A4（18.5%）。主要代謝物M3和M17的藥理學(xué)活性預(yù)計(jì)對西尼莫德在人體中的臨床療效和安全性不產(chǎn)生影響。排泄：本品在MS患者中的表觀總清除率（CL/F）估計(jì)為3.11L/h。表觀消除半衰期大約為30小時。西尼莫德主要通過代謝從體循環(huán)消除，其次通過膽汁/糞便排泄消除。尿液中未檢測到西尼莫德原形。特殊人群：男性和女性患者性別對西尼莫德的藥代動力學(xué)（PK）沒有影響。人種或種族分組：日本和高加索健康受試者間的單劑量PK參數(shù)沒有差異，提示西尼莫德的PK缺乏種族敏感性。腎功能損害患者：腎功能損害患者無需劑量調(diào)整。西尼莫德在重度腎功能受損患者與健康受試者間的平均半衰期和Cmax（總Cmax和游離Cmax）相似，游離AUC相比健康受試者輕度升高（升高幅度33%），在臨床上可能無明顯影響。尚未研究終末期腎病或血液透析對西尼莫德藥代動力學(xué)的影響。鑒于西尼莫德的血漿蛋白結(jié)合率很高（＞99.9%），預(yù)計(jì)血液透析不會改變西尼莫德的總濃度和游離濃度，因而也無需調(diào)整劑量。肝功能損害患者：肝功能損害患者無需劑量調(diào)整。與接受0.25mg單劑量的健康受試者相比，中度和重度肝功能損害受試者的游離西尼莫德AUC分別高15%和50%。肝功能損害患者的西尼莫德平均半衰期未發(fā)生改變。
• 【貯藏】2-8℃保存。
• 【有效期】36個月（允許25℃以下放置不超過3個月）。
• 【生產(chǎn)廠家】瑞士Novartis Pharma Stein AG
• 【藥品上市許可持有人】北京諾華制藥有限公司
• 【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HJ20200010
• 【生產(chǎn)地址】瑞士Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland
• 【藥品本位碼】86978677000268

注冊證號 國藥準(zhǔn)字HJ20200010
原注冊證號 H20200010
上市許可持有人英文名稱 Novartis Pharma Schweiz AG
上市許可持有人地址（英文） 6343 Risch, Switzerland
產(chǎn)品名稱（中文） 西尼莫德片
產(chǎn)品名稱（英文） Siponimod Tablets
商品名（中文） 萬立能
商品名（英文） Mayzent
劑型（中文） 片劑
規(guī)格（中文） 0.25mg（按C??H??F?N?O?計(jì)）
包裝規(guī)格（中文） 12片/板，1板/盒。12片/板，10板/盒
生產(chǎn)廠商（英文） Novartis Pharma Stein AG
廠商地址（英文） Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland
廠商國家/地區(qū)（中文） 瑞士
廠商國家/地區(qū)（英文） Switzerland
境內(nèi)責(zé)任人名稱 北京諾華制藥有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會信用代碼 9111000060001684X1
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址 北京市朝陽區(qū)針織路23號樓3層
藥品本位碼 86978677000268
產(chǎn)品類別 化學(xué)藥品

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