下表列出了可能與茶堿產(chǎn)生具有臨床意義的藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的藥物，尚未列入的不代表其與茶堿不會(huì)發(fā)生相互作用。

九、【藥物過量】項(xiàng)應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

茶堿過量的時(shí)間和模式顯著影響其毒性的臨床表現(xiàn)，治療方法和結(jié)果。常見的表現(xiàn)有兩種：

1.急性過量，即輸注過量或維持過高的輸注速度不超過24小時(shí)；

2.慢性過量，即維持過高的輸注速度超過24小時(shí)。

一般來說，急性過量的患者比慢性過量的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性更小，除非血清茶堿濃度峰值大于100μg/ml。慢性過量用藥后，當(dāng)血清茶堿濃度大于30μg/ml時(shí)，可能發(fā)生全身性癲癇發(fā)作，危及生命的心律失常和死亡。慢性過量用藥后的毒性嚴(yán)重程度與患者的年齡相關(guān)程度高于茶堿濃度，大于60歲的患者在慢性過量用藥后發(fā)生嚴(yán)重毒性和死亡的可能性最高。先前存在或并發(fā)的疾病也可顯著增加患者對(duì)特定毒性表現(xiàn)的易感性，例如，與沒有基礎(chǔ)疾病的患者相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，心臟病患者在給定的血清茶堿濃度下發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。

根據(jù)過量用藥的情況，下表列出了口服茶堿過量后報(bào)告的毒性表現(xiàn)及頻率。

這些數(shù)據(jù)來自國外兩項(xiàng)研究，其中患者血清茶堿濃度>30 μg/ml。第一項(xiàng)研究（研究#1–Shanon, Ann Intern Med 1993;119:1161-67）前瞻性收集了249例茶堿毒性反應(yīng)病歷的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來源于區(qū)域毒物咨詢中心。第二項(xiàng)研究（研究#2–Sessler, Am J Med 1990;88:567-76）回顧分析了三個(gè)急診部門6000份血清茶堿濃度測定樣本中的116例血清茶堿濃度>30 μg/ml的病例臨床資料。這兩項(xiàng)研究的茶堿毒性發(fā)生率的差異可能反映了研究設(shè)計(jì)的結(jié)果（例如，在研究#1中，48%的患者有急性毒性，而在研究#2中只有10%）和報(bào)告結(jié)果的不同方法。

NR** =未以類似方式報(bào)告。

茶堿中毒的其他表現(xiàn)包括血清鈣、肌酸激酶、肌紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血清磷酸鹽和鎂減少、急性心肌梗死和阻塞性尿路病患者發(fā)生尿潴留。

與血清茶堿濃度>30μg/ml相關(guān)的癲癇發(fā)作通常對(duì)抗驚厥治療有抵抗力，如果不迅速控制，可能導(dǎo)致不可逆的腦損傷。茶堿中毒致死最常見于長期全身性癲癇發(fā)作或頑固性心律失常導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)損害后引起的心肺驟停和/或缺氧性腦病。

藥物過量處理：

對(duì)有茶堿過量癥狀或在靜脈注射茶堿時(shí)血清茶堿濃度>30 μg/ml的患者的一般性建議。

1.停止茶堿輸注。

2.提供支持性護(hù)理，建立靜脈通路、維持呼吸道通暢和心電圖監(jiān)測。

3.癲癇發(fā)作的治療：由于茶堿誘發(fā)癲癇的發(fā)病率和死亡率較高，治療應(yīng)當(dāng)迅速，盡早控制發(fā)作，及時(shí)處理并發(fā)癥。

十、【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)應(yīng)包含以下內(nèi)容：

特殊人群

老年人：與健康青壯年相比，健康老年人的茶堿清除率可平均降低30%。

兒童：新生兒的茶堿清除率非常低。茶堿清除率在1歲時(shí)達(dá)到最大值，在9歲前時(shí)保持相對(duì)穩(wěn)定，此后緩慢降低，16歲左右降低約50%至成人水平。茶堿在新生兒體內(nèi)約50%以原型通過腎臟排泄，而3月齡以上兒童及成人約為10%。

性別：不同性別患者的茶堿清除率差異相對(duì)較小，且不太可能具有臨床意義。但據(jù)報(bào)道，月經(jīng)周期第20天和妊娠晚期婦女的茶堿清除率顯著降低。

種族：尚未研究不同種族之間的茶堿藥代動(dòng)力學(xué)差異。

腎功能不全：對(duì)于3月齡以上兒童及成人，僅少部分（即10%）茶堿劑量以原型隨尿液排出。由于以原型隨尿液排出的茶堿劑量較少，即使是終末期腎病茶堿的活性代謝物（即咖啡因、3-甲基黃嘌呤）也不會(huì)蓄積至具有臨床意義的水平，所以對(duì)于腎功能不全的成人和3月齡以上兒童，無需調(diào)整劑量。相比之下，新生兒體內(nèi)約50%的茶堿劑量是以原型隨尿液排出的。

肝功能不全：對(duì)于肝功能不全（如肝硬化、急性肝炎、膽汁淤積）患者，其茶堿清除率會(huì)降低50%或更多。

充血性心力衰竭：對(duì)于充血性心力衰竭患者，其茶堿清除率會(huì)降低50%或更多。充血性心力衰竭患者體內(nèi)茶堿清除率降低的程度似乎與心臟疾病的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。由于茶堿清除率與肝血流量無關(guān)，所以清除率降低似乎是因肝細(xì)胞功能受損而非灌注下降所致。

吸煙者：吸食煙草和大麻似乎通過誘導(dǎo)代謝途徑，從而提高茶堿清除率。與非吸煙受試者相比，青壯年吸煙者的茶堿清除率會(huì)升高約50%，而老年吸煙者會(huì)升高約80%。被動(dòng)吸煙也會(huì)使茶堿清除率增加高達(dá)50%。戒煙一周會(huì)使茶堿清除率降低約40%。尼古丁咀嚼膠對(duì)茶堿清除率無影響。

發(fā)熱：任何潛在原因?qū)е碌陌l(fā)熱都會(huì)降低茶堿清除率。發(fā)熱的程度和持續(xù)時(shí)間可能與茶堿清除率的降低程度直接相關(guān)。尚缺乏精確的數(shù)據(jù)，但可能需要體溫達(dá)到39℃并持續(xù)至少24小時(shí)才能使茶堿血清濃度的升高具有臨床意義。

其他：與茶堿清除率減少有關(guān)的其他因素還包括膿毒癥伴多器官功能衰竭、甲狀腺功能減退等。與茶堿清除率升高有關(guān)的其他因素包括甲狀腺功能亢進(jìn)和囊性纖維化。

注：
1.原說明書【注意事項(xiàng)】“腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過55歲，特別是男性和伴發(fā)慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心功能不全患者，持續(xù)發(fā)熱患者。使用某些藥物的患者及茶堿清除率減低者，血清茶堿濃度的維持時(shí)間往往顯著延長。應(yīng)當(dāng)酌情調(diào)整用藥劑量或延長用藥間隔時(shí)間”及“急性肺水腫、發(fā)熱、甲狀腺功能減退、敗血癥伴多器官衰竭、休克、戒煙等風(fēng)險(xiǎn)因素可能降低茶堿清除率。如果存在這些風(fēng)險(xiǎn)因素且輸注率未適當(dāng)降低，則可能會(huì)產(chǎn)生致命性的重度茶堿毒性。因此對(duì)于存在上述風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，須慎重考慮茶堿使用的益處與風(fēng)險(xiǎn)，并重點(diǎn)監(jiān)測茶堿血漿濃度。”合并修改為上述【注意事項(xiàng)】第2條。

2.如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)當(dāng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。