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維泰凱硫酸拉羅替尼膠囊價(jià)格對(duì)比

產(chǎn)品名稱：硫酸拉羅替尼膠囊 (維泰凱/VITRAKVI)
包裝規(guī)格：100mg*56粒產(chǎn)品劑型：膠囊劑包裝單位：瓶/盒
批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220033 藥品本位碼：86978262000345
生產(chǎn)廠家：英國(guó)Penn Pharmaceutical Services Limited
商品條碼：6924147600456
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【警示】處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用！
【產(chǎn)品名稱】硫酸拉羅替尼膠囊
【商品名/商標(biāo)】
維泰凱/VITRAKVI
【規(guī)格】100mg*56粒
【主要成份】本品主要成份為硫酸拉羅替尼。
【性狀】白色不透明硬膠囊，0號(hào)(長(zhǎng)22mm*寬7mm)，膠囊體上印有BAYER十字商標(biāo)和“100mg”藍(lán)色字樣。內(nèi)容物為類白色至黃色至粉黃色粉末。
【功能主治/適應(yīng)癥】
維泰凱硫酸拉羅替尼膠囊適用于符合下列條件的成人和兒童實(shí)體瘤患者，-經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為攜帶神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶(NTRK)融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，-患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，以及-無(wú)滿意替代治療或既往治療失敗的患者。本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
【用法用量】硫酸拉羅替尼膠囊的治療應(yīng)由具有抗癌治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生啟動(dòng)。在使用本品治療之前，必須確定患者腫瘤樣本中攜帶NTRK融合基因。應(yīng)采用驗(yàn)證過(guò)的檢測(cè)方法確定患者的NTRK融合基因狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室的檢測(cè)結(jié)果判斷為攜帶NTRK融合基因的患者能接受本品治療，并且應(yīng)經(jīng)拜耳公司指定的獨(dú)立第三方進(jìn)行一次審核，證實(shí)患者確具有NTRK融合基因可繼續(xù)用藥。劑量：成人：成人患者的推薦劑量為100mg拉羅替尼，每日兩次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。兒童：兒童患者的劑量基于體表面積(BSA)。兒童患者的推薦劑量為100mg/m2拉羅替尼每日兩次，最大劑量為100mg/劑，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。藥物漏服：如果漏服，也不宜同時(shí)服用2倍劑量以彌補(bǔ)。應(yīng)在下次計(jì)劃服藥時(shí)間按規(guī)定劑量服用。如果患者服藥后嘔吐，不宜補(bǔ)服第2次。劑量調(diào)整：對(duì)于所有2級(jí)不良反應(yīng)，盡管應(yīng)密切監(jiān)測(cè)以確保毒性不會(huì)增加，但建議繼續(xù)給藥。觀察到2級(jí)毒性反應(yīng)后，應(yīng)每隔一到兩周對(duì)2級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高的患者進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，直到確定是否需要中斷給藥或減低劑量。對(duì)于3或4級(jí)不良反應(yīng)：-應(yīng)停用本品，直到不良反應(yīng)緩解或改善至基線或1級(jí)水平。如果在4周內(nèi)得到緩解，則在下一次劑量調(diào)整時(shí)恢復(fù)使用。-如果不良反應(yīng)在4周內(nèi)未得到緩解，則應(yīng)永久停用本品。硫酸拉羅替尼膠囊不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。三次劑量調(diào)整后無(wú)法耐受本品的患者應(yīng)永久停用本品。特殊人群：老年患者：對(duì)于老年患者，不建議調(diào)整劑量(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。肝損害患者：對(duì)于中度(Child-PughB)至重度(Child-PughC)肝損害患者，本品的起始劑量應(yīng)減少50%。對(duì)于輕度(Child-PughA)肝損害患者，不建議調(diào)整劑量(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。腎損害患者：腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合給藥：如果需要與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合給藥，則本品劑量應(yīng)降低50%。在抑制劑停用3至5個(gè)消除半衰期后，應(yīng)恢復(fù)到給予CYP3A4抑制劑之前服用的本品劑量(參見(jiàn)“藥物相互作用”)。給藥方法：口服使用。應(yīng)建議患者用大量的水將整粒膠囊吞服。由于苦味，不應(yīng)打開(kāi)、咀嚼或壓碎膠囊。硫酸拉羅替尼膠囊空腹或餐后給藥均可，但不應(yīng)與葡萄柚或葡萄柚汁同服。
【不良反應(yīng)】安全性特征總結(jié)：本品最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(≥20%)按發(fā)生率降序排列依次為ALT升高(31%)、AST升高(29%)、嘔吐(29%)、便秘(28%)、疲乏(26%)、惡心(25%)、貧血(24%)、頭暈(23%)和肌痛(20%)。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)。報(bào)告等級(jí)最高為4級(jí)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(2%)、ALT升高(1%)、AST升高(＜1%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(＜1%)和血堿性磷酸酶升高(＜1%)。報(bào)告等級(jí)最高為3級(jí)的不良反應(yīng)包括貧血、體重增加、疲乏、頭暈、異常感覺(jué)、肌無(wú)力、惡心、肌痛、步態(tài)障礙和嘔吐。除貧血(7%)外，所有報(bào)告為3級(jí)的不良反應(yīng)均在不到5%的患者中發(fā)生。不區(qū)分不良反應(yīng)的歸因，2%的患者因治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)(ALT升高、AST升高、步態(tài)障礙、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低各1例)永久停用本品。導(dǎo)致劑量降低的大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在治療的前三個(gè)月。不良反應(yīng)列表詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。特定不良反應(yīng)描述：神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：在總體安全性數(shù)據(jù)庫(kù)(n=248)中，觀察到的最高級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為3級(jí)，在5例(3%)患者中發(fā)生，包括頭暈(2例患者，1%)、異常感覺(jué)(3例患者，1%)和步態(tài)障礙(1例患者，＜1%)。頭暈、異常感覺(jué)和步態(tài)障礙的總體發(fā)生率分別為23%、7%和4%。導(dǎo)致劑量調(diào)整的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭暈(1%)和異常感覺(jué)(1%)。1例患者因3級(jí)步態(tài)障礙永久終止治療。在所有這些病例中，除1例外，需要降低劑量的患者(具有抗腫瘤活性證據(jù))能夠以降低的劑量和/或計(jì)劃的劑量繼續(xù)給藥(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。轉(zhuǎn)氨酶升高：在總體安全性數(shù)據(jù)庫(kù)(n=248)中，在患者中觀察到的最高級(jí)別轉(zhuǎn)氨酶升高為4級(jí)ALT升高(3例患者，1%)和AST升高(2例患者，1%)。分別有11例(4%)和10例(4%)患者出現(xiàn)3級(jí)ALT升高和AST升高。大多數(shù)3級(jí)升高在治療的前3個(gè)月一過(guò)性出現(xiàn)，并在第3-4個(gè)月消退至1級(jí)。分別在18例(7%)和20例(8%)患者中觀察到2級(jí)ALT升高和AST升高，分別在122例(49%)和115例(46%)患者中觀察到1級(jí)ALT升高和AST升高。導(dǎo)致劑量調(diào)整的ALT和AST升高發(fā)生率分別為5%(13例患者)和5%(12例患者)(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。無(wú)患者因3-4級(jí)ALT升高和AST升高永久終止治療。特殊人群的其他信息：兒童患者：在接受硫酸拉羅替尼治療的248例患者中，98例(40%)患者年齡為28天至18歲。在這98例患者中，36%為28天至＜2歲(n=35)，46%為2歲至＜12歲(n=45)，18%為12歲至＜18歲(n=18)。兒童患者人群(＜18歲)的安全性特征在報(bào)告的不良反應(yīng)類型方面與在成人人群中觀察到的一致。大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)(參見(jiàn)表3)，在未進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥的情況下消退。在兒童患者中，以下不良反應(yīng)比成人不良反應(yīng)更頻繁：嘔吐(兒童48%，相比成人16%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(兒童17%，相比成人9%)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(兒童31%，相比成人6%)和血堿性磷酸酶升高(兒童13%，相比成人5%)。老年患者：在接受硫酸拉羅替尼治療的248例總體安全人群中，40例(16%)患者年齡≥65歲，11例(4%)患者年齡≥75歲。老年患者(≥65歲)的安全性特征與年輕患者的安全性特征一致。不良反應(yīng)頭暈(老年患者48%，相比所有成人35%)、貧血(老年患者38%，相比所有成人24%)、肌無(wú)力(老年患者23%，相比所有成人12%)和步態(tài)障礙(老年患者10%，相比所有成人5%)在65歲或以上患者中更常見(jiàn)。
【禁忌】對(duì)活性物質(zhì)或任一輔料有過(guò)敏反應(yīng)的患者。
【注意事項(xiàng)】不同腫瘤類型的有效性：在單臂試驗(yàn)中確定了硫酸拉羅替尼的臨床獲益，該臨床試驗(yàn)中攜帶NTRK融合基因的腫瘤患者樣本量相對(duì)較小。基于有限腫瘤類型的總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間，硫酸拉羅替尼顯示出有利作用。根據(jù)腫瘤類型以及伴隨的遺傳學(xué)改變，本品有效率可能不同(參見(jiàn)“藥理毒理”)。由于上述原因，僅在臨床獲益確切的治療方案缺乏或此類治療選擇已用盡(即沒(méi)有令人滿意的治療方案)的情況下，才應(yīng)使用硫酸拉羅替尼治療。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：在服用硫酸拉羅替尼的患者中，報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭暈、步態(tài)障礙和異常感覺(jué)(參見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生在治療的前3個(gè)月內(nèi)。須根據(jù)這些癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)性決定停用、降低劑量還是中止給藥(參見(jiàn)“用法用量”)。轉(zhuǎn)氨酶升高：在服用硫酸拉羅替尼的患者中，報(bào)告了ALT和AST升高(參見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。ALT和AST升高主要發(fā)生在治療的前3個(gè)月。在首次給藥前和治療前3個(gè)月應(yīng)每月一次監(jiān)測(cè)肝功能(包括ALT和AST評(píng)估)，然后在治療期間定期監(jiān)測(cè)，對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者進(jìn)行更頻繁檢測(cè)。根據(jù)其嚴(yán)重程度，應(yīng)停用或永久停用本品。如停用，應(yīng)在恢復(fù)后調(diào)整給藥劑量(參見(jiàn)“用法用量”)。與CYP3A4/P-gp誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥：由于存在暴露量降低的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免強(qiáng)或中效CYP3A4/P-gp誘導(dǎo)劑與本品聯(lián)合給藥(參見(jiàn)“藥物相互作用”)。女性和男性避孕：育齡婦女必須在接受本品治療期間和停止治療后至少一個(gè)月內(nèi)，采取高效的避孕方法(參見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”)。如果育齡期男性的女性伴侶具有生育能力且未懷孕，應(yīng)建議育齡期男性在本品治療期間和末次給藥后至少一個(gè)月內(nèi)，采取高效的避孕方法(參見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”)。對(duì)駕駛或使用機(jī)器能力的影響：硫酸拉羅替尼對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力有中度影響。在接受本品治療的患者中報(bào)告了頭暈和疲乏，大多數(shù)在治療的前3個(gè)月內(nèi)為1級(jí)和2級(jí)。這可能影響在此期間駕駛和使用機(jī)器的能力。應(yīng)建議患者不要駕駛和使用機(jī)器，直至他們有理由確定本品治療不會(huì)對(duì)其造成不良影響。
【藥物相互作用】其他藥物對(duì)拉羅替尼的影響：CYP3A、P-gp和BCRP抑制劑對(duì)拉羅替尼的影響：拉羅替尼是細(xì)胞色素P450(CYP)3A、P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。硫酸拉羅替尼與CYP3A強(qiáng)抑制劑、P-gp和BCRP抑制劑(例如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑或葡萄柚)聯(lián)合給藥可能會(huì)增加拉羅替尼的血漿濃度(參見(jiàn)“用法用量”)。健康成人受試者臨床數(shù)據(jù)顯示，硫酸拉羅替尼100mg(單次給藥)聯(lián)合伊曲康唑(強(qiáng)CYP3A、P-gp和BCRP抑制劑)200mg每日一次(給藥7天)給藥導(dǎo)致拉羅替尼Cmax和AUC分別增至2.8倍和4.3倍。健康成人受試者臨床數(shù)據(jù)顯示，硫酸拉羅替尼100mg聯(lián)合利福平(P-gp和BCRP抑制劑)600mg單次給藥導(dǎo)致拉羅替尼Cmax和AUC分別增至1.8倍和1.7倍。CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑對(duì)拉羅替尼的影響：硫酸拉羅替尼與強(qiáng)或中效CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑(例如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平或圣約翰草)聯(lián)合給藥可能會(huì)降低拉羅替尼的血漿濃度，應(yīng)避免(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。健康成人受試者臨床數(shù)據(jù)顯示，硫酸拉羅替尼100mg(單次給藥)聯(lián)合利福平(CYP3A和P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑)600mg每日一次(給藥11天)給藥導(dǎo)致拉羅替尼Cmax和AUC分別降低71%和81%。尚無(wú)關(guān)于中效誘導(dǎo)劑作用的臨床數(shù)據(jù)，但預(yù)計(jì)拉羅替尼的暴露量將降低。拉羅替尼對(duì)其他藥物的影響：拉羅替尼對(duì)CYP3A底物的影響：健康成人受試者臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合硫酸拉羅替尼(100mg每日兩次，給藥10天)給藥導(dǎo)致口服咪達(dá)唑侖Cmax和AUC增至1.7倍(相比咪達(dá)唑侖單獨(dú)給藥)，表明拉羅替尼為CYP3A的弱抑制劑。服用硫酸拉羅替尼的患者，請(qǐng)謹(jǐn)慎合并使用治療范圍較窄的CYP3A底物(例如，阿芬太尼、環(huán)孢素、二氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司或他克莫司)。如果在服用硫酸拉羅替尼的患者中需要同時(shí)使用這些治療范圍較窄的CYP3A底物，則CYP3A底物的劑量可能需要因不良反應(yīng)而降低。拉羅替尼對(duì)CYP2B6底物的影響：體外研究表明，拉羅替尼可誘導(dǎo)CYP2B6。拉羅替尼與CYP2B6底物(例如安非他酮、依非韋倫)聯(lián)合給藥可能降低其暴露。拉羅替尼對(duì)其他轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的影響：體外研究表明，拉羅替尼是OATP1B1的抑制劑。尚未開(kāi)展研究與OATP1B1底物相互作用的臨床研究。因此，不能排除拉羅替尼與OATP1B1底物(例如纈沙坦、他汀類藥物)聯(lián)合給藥是否可能增加其暴露。拉羅替尼對(duì)PXR調(diào)節(jié)酶底物的影響：體外研究表明，拉羅替尼是PXR調(diào)節(jié)酶(例如CYP2C家族和UGT)的弱誘導(dǎo)劑。拉羅替尼與CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19底物(例如瑞格列奈、華法林、甲苯磺丁脲或奧美拉唑)聯(lián)合給藥可能降低其暴露。激素避孕藥：目前尚不清楚拉羅替尼是否可能降低全身作用性激素避孕藥的有效性。因此，應(yīng)建議使用全身作用性激素避孕藥的女性增加屏障避孕法。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】育齡婦女/男性和女性的避孕：基于作用機(jī)制，當(dāng)向孕婦給予拉羅替尼治療時(shí)，不能排除胎兒受到傷害的可能。育齡婦女應(yīng)在開(kāi)始本品治療前接受妊娠試驗(yàn)。應(yīng)建議育齡期女性在本品治療期間和末次給藥后至少一個(gè)月內(nèi)采取高效的避孕方法。由于目前尚不清楚本品是否會(huì)降低全身作用性激素避孕藥的有效性，因此應(yīng)建議使用全身作用性激素避孕藥的女性增加屏障避孕法。如果育齡期男性的女性伴侶具有生育能力且未懷孕，應(yīng)建議育齡期男性在本品治療期間和末次給藥后至少一個(gè)月內(nèi)，采取高效的避孕方法。妊娠：尚無(wú)拉羅替尼在孕婦中使用的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究并未表明對(duì)生殖毒性有直接或間接的有害影響(參見(jiàn)“藥理毒理”)。為了做好預(yù)防措施，最好避免在妊娠期間使用本品。哺乳：尚不清楚拉羅替尼/其代謝物是否經(jīng)人乳汁排泄。不能排除對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。在本品治療期間和末次給藥后3天內(nèi)應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。生育能力：對(duì)于拉羅替尼對(duì)生育能力的影響，尚無(wú)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。在重復(fù)給藥毒性研究中，未觀察到對(duì)生育能力的相關(guān)影響(參見(jiàn)“藥理毒理”)。
【老年患者用藥】對(duì)于老年患者，不建議調(diào)整劑量(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。
【兒童用藥】?jī)和颊叩慕o藥劑量基于體表面積(BSA)。兒童患者的推薦劑量為100mg/m2拉羅替尼，每日兩次，最大劑量為100mg/劑，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性(參見(jiàn)“用法用量”)。
【藥理毒理】藥理作用：拉羅替尼是原肌球蛋白受體激酶(TRK)、TRKA、TRKB和TRKC的抑制劑。在一系列純化酶實(shí)驗(yàn)中，拉羅替尼可抑制TRKA、TRKB和TRKC，IC50值在5-11nM之間，在100倍濃度下對(duì)激酶TNK2有抑制作用。TRKA、TRKB和TRKC由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。這些基因與不同配體基因間的框架內(nèi)融合導(dǎo)致的染色體重排可產(chǎn)生組成性激活嵌合TRK融合蛋白，其可作為致癌驅(qū)動(dòng)因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖和存活。在體內(nèi)外腫瘤模型中，拉羅替尼在基因融合或蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域缺失導(dǎo)致的TRK蛋白組成性激活細(xì)胞中，或TRK蛋白過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。拉羅替尼在TRKA激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變的細(xì)胞系中的活性極低，包括臨床確定的獲得性耐藥突變G595R。臨床確定對(duì)拉羅替尼獲得性耐藥的TRKC激酶結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變包括G623R、G696A和F617L。毒理研究：遺傳毒性：拉羅替尼Ames實(shí)驗(yàn)、體外哺乳動(dòng)物致突變實(shí)驗(yàn)和小鼠微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：尚未開(kāi)展拉羅替尼的生育力實(shí)驗(yàn)。在大鼠3個(gè)月毒性實(shí)驗(yàn)中，在75mg/kg/天的劑量下對(duì)精子發(fā)生未見(jiàn)影響(約為100mg每天兩次劑量下人體暴露的7倍)。此外，在給予100mg每天兩次的臨床劑量下[高達(dá)人體暴露(AUC0-24hr)的10倍]，未觀察到對(duì)大鼠或猴的雄性生殖器官的組織學(xué)影響。在大鼠1個(gè)月重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中，在200mg/kg/天的劑量下[約為100mg每天兩次劑量下人體暴露(AUC)的45倍]，可觀察到子宮重量減輕和子宮萎縮。當(dāng)劑量≥60mg/kg/天時(shí)(約為100mg每天兩次劑量下人體暴露的10倍)，可觀察到黃體減少，不動(dòng)情發(fā)生率增加。在一項(xiàng)幼齡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了生育能力下降。在猴重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)中，在給予100mg每天2次的劑量下(高達(dá)人體暴露的22倍)，未觀察到對(duì)雌性生殖器官的影響。拉羅替尼可穿過(guò)動(dòng)物胎盤。在胚胎-胎仔發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)中，妊娠大鼠在器官發(fā)生期給予母體毒性劑量的拉羅替尼[約為人體每天2次給予100mg劑量的暴露(AUC)的40倍]未導(dǎo)致胚胎死亡。然而，母鼠給予40mg/kg每天兩次，可引起胎仔全身水腫。妊娠兔給予15mg/kg每天2次(100mg每天兩次臨床劑量下人體暴露的0.7倍)，可引起胎仔臍突出。致癌性：尚未開(kāi)展拉羅替尼的致癌性研究。幼齡動(dòng)物毒性：在一項(xiàng)幼齡大鼠毒性實(shí)驗(yàn)中，分別于出生后(PND)7～27天和PND28～70天經(jīng)口給予0、0.2、2、7.5mg/kg和0、0.6、6、22.5mg/kg的拉羅替尼，每天給藥2次，給藥時(shí)間相當(dāng)于人類兒科人群從出生到成年。在2/6mg/kg[約是人體給予100mg，每天2次暴露(AUC)的0.7倍]和7.5/22.5mg/kg(約是人體給予100mg，每天2次暴露的4倍)劑量下，死亡出現(xiàn)在PND9～99天之間，大多數(shù)病例沒(méi)有明確的死亡原因。主要發(fā)現(xiàn)為短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，包括頭部?jī)A斜、震顫和轉(zhuǎn)圈。在暴露約是人體給予100mg，每天2次暴露的4倍時(shí)，雌性動(dòng)物的水迷宮游泳實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù)增加。中和高劑量組可見(jiàn)生長(zhǎng)減緩和性發(fā)育延遲。給藥動(dòng)物交配正常，但在7.5/22.5mg/kg每天兩次(約是人體給予100mg每天2次暴露的4倍)的高劑量組，妊娠率降低。其他毒性：在大鼠和猴的一般毒理學(xué)研究以及大鼠和兔的生殖毒理學(xué)研究中，在暴露為臨床劑量100mg每天兩次的暴露的0.6倍時(shí)，給予拉羅替尼可引起攝食量增加和體重增加。肥胖也是NTRK2先天性突變導(dǎo)致TRK信號(hào)傳導(dǎo)改變引起的一些人類綜合征的表型結(jié)果之一。
【藥物過(guò)量】硫酸拉羅替尼用藥過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)有限。用藥過(guò)量的癥狀尚未確定。如果用藥過(guò)量，醫(yī)生應(yīng)給予常規(guī)支持性治療及對(duì)癥治療。
【藥代動(dòng)力學(xué)】在接受硫酸拉羅替尼膠囊治療的癌癥患者中，在給藥后約1小時(shí)達(dá)到拉羅替尼的血漿峰濃度(Cmax)。半衰期(t½)約為3小時(shí)，在8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，全身蓄積為1.6倍。在100mg每日兩次的推薦劑量下，成人穩(wěn)態(tài)算術(shù)平均Cmax和日AUC(±標(biāo)準(zhǔn)差)分別為914±445ng/mL和5410±3813ng*h/mL。體外研究表明，拉羅替尼不是OATP1B1或OATP1B3的底物。體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的拉羅替尼未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6，因此不太可能影響這些CYP底物的消除。體外研究顯示，臨床相關(guān)濃度的拉羅替尼未抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BSEP、MATE1和MATE2-K，因此不太可能影響這些轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的消除。吸收：100mg拉羅替尼單次口服給藥后的平均絕對(duì)生物利用度34%(范圍：32%-37%)。與禁食過(guò)夜后給藥的拉羅替尼Cmax和AUC相比，健康受試者餐后(高脂肪、高熱量餐)服用硫酸拉羅替尼的Cmax降低約35%，而AUC不受影響。胃pH升高劑對(duì)拉羅替尼的影響拉羅替尼溶解度呈pH值依賴性。體外研究表明，在和胃腸道液(GI)體積相當(dāng)?shù)囊后w中，拉羅替尼在整個(gè)胃腸道pH范圍內(nèi)完全溶解。因此，拉羅替尼不太可能受到pH調(diào)節(jié)劑的影響。分布：在健康成人受試者中，靜脈給予微量示蹤劑并口服100mg硫酸拉羅替尼后，拉羅替尼平均分布容積為48L。在體外，拉羅替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率約為70%且與藥物濃度無(wú)關(guān)。血液/血漿濃度比約為0.9。生物轉(zhuǎn)化：在體外，拉羅替尼主要經(jīng)CYP3A4/5介導(dǎo)代謝。健康成人受試者接受放射標(biāo)記拉羅替尼100mg單次口服給藥后，主要循環(huán)放射性藥物組分為原型拉羅替尼(19%)及失去羥基吡咯烷-尿素分子后形成的O-葡糖苷酸(26%)。消除：癌癥患者接受硫酸拉羅替尼100mg每日兩次給藥后的血漿半衰期約為3小時(shí)。靜脈給予微量示蹤劑并口服硫酸拉羅替尼100mg后的拉羅替尼平均清除率(CL)約為34L/h。排泄：健康成人受試者接受放射標(biāo)記拉羅替尼100mg口服給藥后的糞便和尿液回收量分別為58%和39%放射性劑量；靜脈給予微量示蹤劑并口服拉羅替尼100mg時(shí)，糞便和尿液回收量分別為35%和53%放射性劑量。靜脈給予微量示蹤劑后，尿液中原型藥排泄分?jǐn)?shù)為29%，表明直接腎排泄占總清除率的29%。線性/非線性：在≤400mg劑量范圍內(nèi)，健康成人受試者單次給藥后拉羅替尼的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和藥物峰濃度(Cmax)增加與劑量增加成比例，在600-900mg劑量范圍內(nèi)略大于劑量比例。特殊人群：兒童患者：根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，兒童患者(1個(gè)月至＜3個(gè)月)接受推薦劑量100mg/m2(最大劑量為100mg)每日兩次給藥后的暴露(Cmax和AUC)是成人患者(18歲以上)接受100mg每日兩次給藥的3倍。接受推薦劑量時(shí)，兒童患者(≥3個(gè)月至＜12歲)的Cmax高于成人，但AUC與成人相似。對(duì)于年齡大于12歲的兒童患者，接受推薦劑量時(shí)可能具有與成人相似的Cmax和AUC。確定推薦劑量下幼兒(1個(gè)月至＜6歲)暴露的數(shù)據(jù)有限(n=33)。老年患者：老年患者的數(shù)據(jù)有限。僅有2例65歲以上患者的PK數(shù)據(jù)可用。肝損害患者：在輕度(ChildPughA)、中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝損害受試者以及年齡、體重指數(shù)和性別相匹配的肝功能正常的健康成人對(duì)照受試者中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。所有受試者均接受拉羅替尼100mg單次給藥。與肝功能正常受試者相比，在輕度、中度和重度肝損害受試者中觀察到拉羅替尼的AUC0-inf分別增至1.3倍、2倍和3.2倍。觀察到Cmax略微增加，分別增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。腎損害患者：在需要透析的終末期腎臟疾病受試者和年齡、體重指數(shù)和性別相匹配的腎功能正常的健康成人對(duì)照受試者中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。所有受試者均接受拉羅替尼100mg單次給藥。與腎功能正常受試者相比，在腎損害受試者中觀察到拉羅替尼的Cmax和AUC0-inf分別增至1.25倍和1.46倍。其他特殊人群：性別對(duì)拉羅替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響不具有臨床意義。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)研究人種對(duì)拉羅替尼全身暴露的潛在影響。
【貯藏】密閉，不超過(guò)30℃保存。請(qǐng)將藥品存放在兒童無(wú)法觸及處。
【有效期】36個(gè)月。
【生產(chǎn)廠家】英國(guó)Penn Pharmaceutical Services Limited
【藥品上市許可持有人】拜耳醫(yī)藥保健有限公司
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220033
【生產(chǎn)地址】英國(guó)Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Gwent,Tredegar, NP22 3AA, United Kingdom
【條形碼】6924147600456
【藥品本位碼】86978262000345

硫酸拉羅替尼膠囊

注冊(cè)證號(hào) 國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220033
上市許可持有人英文名稱 Bayer AG
上市許可持有人地址（英文） 51368 Leverkusen, Germany
產(chǎn)品名稱（中文）硫酸拉羅替尼膠囊
產(chǎn)品名稱（英文） Larotrectinib Sulfate Capsules
商品名（中文）維泰凱
商品名（英文） VITRAKVI
劑型（中文）膠囊劑
規(guī)格（中文） 100mg（按C21H22F2N6O2計(jì)）
包裝規(guī)格（中文） 56粒/瓶
生產(chǎn)廠商（英文） Penn Pharmaceutical Services Limited
廠商地址（英文） Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Gwent,Tredegar, NP22 3AA, United Kingdom
廠商國(guó)家/地區(qū)（中文）英國(guó)
廠商國(guó)家/地區(qū)（英文） United Kingdom
發(fā)證日期 2022-04-08
有效期截止日 2027-04-07
境內(nèi)責(zé)任人名稱拜耳醫(yī)藥保健有限公司
境內(nèi)責(zé)任人統(tǒng)一社會(huì)信用代碼 91110302600035733E
境內(nèi)責(zé)任人通訊地址北京市朝陽(yáng)區(qū)東大橋路9號(hào)北京僑福芳草地大廈D座7層
藥品本位碼 86978262000345
產(chǎn)品類別化學(xué)藥品