國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2024年第34號(hào)）

為進(jìn)一步明確化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)要求，完善化學(xué)仿制藥注射劑評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的工作部署，藥審中心組織制定了《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。特此通告。

附件：化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心

2024年7月3日

化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述
注射劑的過量灌裝是指每個(gè)容器中藥品的灌裝量較標(biāo)示量適當(dāng)增加的體積或重量，以確保實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量。為完善化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝的藥學(xué)研究和申報(bào)資料要求，結(jié)合國(guó)內(nèi)外仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅適用于采用安瓿瓶和西林瓶包裝的化學(xué)仿制藥注射劑上市申請(qǐng)和上市后相關(guān)變更研究（如，可能影響灌裝體積的變更等），不適用于其他包裝形式的注射劑（如，預(yù)灌封包裝系統(tǒng)、靜脈輸液袋等）。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門對(duì)于該問題的當(dāng)前認(rèn)知，旨在為新申報(bào)的化學(xué)仿制藥注射劑上市申請(qǐng)和相關(guān)研究提供指導(dǎo)。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

鑒于包材粘附等原因，為了保證實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量，應(yīng)適當(dāng)增加裝量。增加的裝量應(yīng)能確保每支（瓶）產(chǎn)品的可轉(zhuǎn)移劑量均不低于標(biāo)示量。同時(shí)，增加的裝量不應(yīng)造成明顯的藥物過量而引起安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，以及給藥后藥瓶中殘留藥品過多可能用于第二劑而造成的藥品污染、錯(cuò)用等風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)中國(guó)藥典通則，注射劑的灌裝標(biāo)示裝量不大于50ml時(shí)，可參考中國(guó)藥典推薦的易流動(dòng)液和粘稠液過量灌裝量，適當(dāng)增加裝量。

為確保仿制藥用法用量與參比制劑的一致性，化學(xué)仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應(yīng)確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。

三、主要研究?jī)?nèi)容

（一）參比制劑研究

申請(qǐng)人應(yīng)充分調(diào)研參比制劑信息，包括相關(guān)專利、文獻(xiàn)、公開的審評(píng)報(bào)告、說明書等，并對(duì)多批參比制劑進(jìn)行詳細(xì)研究，綜合分析參比制劑的過量灌裝情況。

（二）仿制藥過量灌裝的研究

1.注射液

化學(xué)仿制藥注射液的濃度應(yīng)與參比制劑標(biāo)示濃度保持一致。為保證每支（瓶）產(chǎn)品均能轉(zhuǎn)移并使用標(biāo)示的給藥劑量，可參考中國(guó)藥典適當(dāng)增加灌裝量1。

申請(qǐng)人可按下式計(jì)算灌裝量范圍：

灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過量體積（ml）

灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)+過量體積（ml）

申請(qǐng)人在確定灌裝量上限時(shí)，應(yīng)對(duì)系數(shù)進(jìn)行合理論證，

可能的考慮因素包括但不限于灌裝精度、產(chǎn)品特點(diǎn)等（下同）。

1 一般而言，可參照中國(guó)藥典增加灌裝量，如不一致，可通過可轉(zhuǎn)移體積等研究說明其合理性，確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。

2.注射用無菌粉末

注射用無菌粉末在臨用前需用適宜的溶劑配制后使用，應(yīng)確保每瓶產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
根據(jù)參比制劑說明書中用法，其過量灌裝研究可分為以下兩種情形。

參比制劑說明書中明確復(fù)溶后濃度的情形：

根據(jù)參比制劑說明書的用法進(jìn)行復(fù)溶后，仿制藥最低灌裝量的復(fù)溶后藥物濃度應(yīng)與說明書中規(guī)定的復(fù)溶后藥物濃度一致。應(yīng)對(duì)仿制藥復(fù)溶后藥液總體積進(jìn)行研究2，按下式計(jì)算總藥量范圍：

總藥量下限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×復(fù)溶后總體積

總藥量上限=復(fù)溶后標(biāo)示濃度（mg/ml）×合理論證的系數(shù)×復(fù)溶后總體積

參比制劑說明書中未明確復(fù)溶后濃度的情形：

根據(jù)參比制劑說明書的用法進(jìn)行復(fù)溶后，仿制藥的可轉(zhuǎn)移劑量應(yīng)滿足說明書標(biāo)示的給藥劑量。

（三）過程控制及質(zhì)量研究

應(yīng)對(duì)灌裝前藥液濃度、灌裝過程中灌裝量范圍進(jìn)行合理控制，提供控制范圍制訂依據(jù)。